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钾离子通道病理学研究进展

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2000年06月30日 来源:

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钾离子通道病理学研究进展


摘要:

    本文将简要论述有关钾离子通道近几十年来的研究成果,并对由于钾离子通道的变异所导致的LQT综合症、运动神经共济失调等心脏和神经疾病及其涉及的钾通道突变体、通道的突变位点和电生理性质等一些研究进展作一概括介绍。


关键词: 钾离子通道;通道突变体;LQT综合症;共济失调

    随着DNA重组技术等分子生物学研究手段的突破性进展,现代生理学的研究方法和范围也有了极大改变,传统的电生理实验已不能满足研究的需要。生理学在分子水平的进展的一个例子即是通道病理学的研究。
    通道的基因突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常,进而诱发机体发生遗传性疾病。本文将就有关钾离子通道基因的位点突变引起的遗传性疾病进行简要的概述。

一、钾通道结构及分类
    在成功克隆了颤抖(shaker)突变型果蝇的钾通道基因后,关于钾通道分子结构的研究方有转机。以shaker基因作为探针,从果蝇DNA库中钓出了多种钾通道,它们可分为shab,shaw和shal三个钾通道基因族,其中shal所表达的通道的电流与A型K通道的相似,shab和shaw的电流即是延搁整流K+电流。后来又用shaker基因作为探针从哺乳动物中钓出很多钾通道关连基因。
    钾通道分为两大家族:电压门控通道家族和内向整流钾通道家族,它们的结构有不同的特征(参见图一)。
    电压门控钾通道分子只由电压门控钠和钙通道分子中的一个重复区构成,经6次(S1-S2)穿膜,在S5与S6之间夹一个相当于钠通道P段的H5段。而整个通道是由4种相似分子围成。通道的活化闸门也是由4个S4构成。经鉴定,如将通道分子的N末端除去,则灭活过程消失,如将切下的N末端段注到胞内,则被切除了N端而失去灭活过程的K通道可再获得灭活过程。这提示灭活闸门在N末端,可用Armstrong提出的“球与链”模型说明。
    电压门控钾通道又称电压依赖钾通道(Kv),是已知种类最多的离子通道家族。按生理特征主要分为三类:1、延迟整流钾通道(Kr),这是一种外向整流钾通道。膜去极化时经过延迟才激活,失活也缓慢。2、A型瞬时通道KA,它的激活和失活都迅速。3、钙激活钾通道(Kca),它受到电压和钙离子的双重门控。其结构略有不同,有两个独特功能的区域,即一个保守的通道核心结构和一个特别长的与钙离子结合的C端。已知至少有18个编码钾通道a亚单位的基因表达于哺乳动物神经系统。这些基因属 于六个亚家族,与六个果蝇钾通道的基因相对应:Shaker/Kv1(KCNA), Shab/Kv2 (KCNB), Shaw/Kv3 (KCNC), Shal/Kv4(KCND), ether-a-go-go (HERG)和Slowpoke,Slo(maxi K)。
    内向整流钾通道的分子结构直到1993年方被阐明,它由两次 穿膜螺旋和夹于其间的H段构成, 即只相当于电压门控钾通道分子的后半部,它没有闸门和电压感受器(H5)结构。内向整流钾通道Kir(已发现有12个相应基因: KCNJ1-KCNJ11和KCNK)为超极化电流所激活。这类通道控 制静息电位和输入电阻,但不阻止动作电位的发生。这些内向整流钾通道受神经递质或细胞内ATP水平的调制。

二、心脏的钾离子通道疾病―――LQT综合症
    
有长QT间隔症(LQT)的病人心率失常,心电图QT间隔延长,心肌细胞复极化异常。在正常生理条件下,内向电流和外向电流之间存在动态平衡。正常心肌细胞膜去极化后,细胞的外向电流超过内向电流,使膜复极化,进而形成心肌动作电位平台。若心肌细胞存在持续的内向电流或细胞外向电流减小则使动作电位延长,导致QT间隔的延长,引起LQT综合症。特别是在交感神经兴奋时,即使是年青健康的个体也可能引起心室心率失常、晕厥及猝死。目前已发现与5种LQT综合症有关的基因座,其中3个编码钾通道(LQT1、LQT2、LQT5),1个编码钠通道(LQT3),LQT4的基因在染色体上的位置尚待鉴定。(有关变异钾通道示意参见图二)
1、第一类长QT间隔症 (LQT1)
    最普遍的LQT1综合症的相关基因定位在第11条染色体短臂上,定位克隆揭示这个突变基因原先编码钾通道,命名为KCNQ1(编码的钾离子通道命名为KVLQT1),与果蝇Shaker钾通道基因有30%的同源性,它参与了心肌的慢延迟复极化。大多数引起LQT症的点突变发生在钾通道的P段区附近。
2、第二类长QT间隔症 (LQT2)
    LQT2综合症病患的HERG发生突变,编码一种独特的六链通道蛋白,具有内向整流的功能,而非电压敏感的类型。从而抑制了心肌动作电位的复极化,延长了QT间隔。
3、第五类长QT间隔症 (LQT5)
    KCNE1基因发生突变,使在心肌和内耳血管表达的内向整流钾通道功能异常。MinK的亚基与KVLQT1的亚基的共组装位点若发生突变(Leu60pro和Thr59Pro)会改变心脏中内向整流钾通道的电流密度;定位于C末端的两个点突变Ser74Leu和Asp76Asn虽不影响离子通道亚基的装配,但会大大降低信号通道的电导。
4、伴随神经性耳聋的LQT1和LQT5
    KVLQT1和minK两个钾通道的亚基都发生突变,会导致耶维尔-朗厄-尼尔逊综合症(JLN综合症)。这是一种常染色体隐性遗传型QT间期延长综合症,特征为神经性耳聋和晕厥,有时会发生心室纤维性震颤并猝死。该通道复合体的功能完全丧失才会有明显的耳聋发生,JLN综合症在耳聋儿童中只是小于1%的一种稀有病例。在两个JLN家族中,发现由于缺失或插入而使KCNQ1阅读框架移框,提前终止蛋白质的翻译从而产生了完全无功能活性的离子通道蛋白。

三、神经元钾离子通道疾病
1、良性新生儿惊厥 (BFNC)
    常染色体显性遗传的家族性良性新生儿惊厥在婴儿出生的第一周即开始,症状短时而频繁的癫痫发作,在几个月后病症自动消失。癫痫发作时伴有肌强直,呼吸浅而促,眼活动异常(如瞪视、眨眼或斜视)。发作之外的时间病人行为正常,以后的智力发育亦正常。该病与编码电压敏感钾通道的KCNQ2基因的7种突变和KCNQ3基因1种突变有关(参见图三)。这些突变改变了孔环区和或C末端胞质区的结构。
2、颤抖型果蝇
    电生理实验显示这种果蝇突变体的钾电流灭活比野生型果蝇快得多,故推测颤抖型果蝇的突变位点在编码电压门控钾离子通道的基因上。最后得到了实验的证明,并因此而开创了对钾离子通道结构的研究。
3、共济失调I型(Episodic ataxia type I EA1)
    与EA1有关的突变基因是定位于染色体12p13上的KCNA1。KCNA1的基因产物kv1.1中发现有一些错义突变(参见图三)。EA1是常染色体显性遗传的人类疾病。患此病的人小脑神经元间隔性的兴奋失败,而外周运动神经元保持高度兴奋。突然行动或运动会引起运动失调的步态和持续数秒到数分钟的手脚急速推拉动作。这些现象表明KCNA1不仅在脑组织中表达也在外周神经元中表达。
    该病的发病机制可能为:延搁整流降低复极化效应,导致动作电位扩宽,递质释放期延长。在小脑篮状细胞中KCNA1的过量表达使神经元抑制和兴奋之间的平衡被打破,故在压力下和运动时的动作控制不稳,另外,钾电流的减少在动作电位后使复极化减慢,抑制超极化,故使周边神经元反复受到刺激,从而产生肌纤维颤搐。
    除了以上的心脏与神经系统的疾病外,还有一种巴特综合症也与钾通道缺陷有关。研究表明,病人的KCNJ1或ROMK基因上有点突变,这个基因编码ATP激活的内向整流型钾通道。病征为近肾小球细胞肥大和增生,造成低血钾性碱中毒和醛固酮过多症。儿童常患此症,可能是遗传性的,可伴发其他异常,如智力迟钝和身材矮小,亦称近肾小球细胞增生。

四、结语
    从基因水平研究通道遗传性疾病的分子基础,可以有助于对通道本身的结构与功能关系的深入认识,也为疾病的诊断和治疗提供了理论依据。这一点可以从钾离子通道病理方面的研究中得到证明。并且大家可以看到钾离子通道结构的首次研究也得益于颤抖型果蝇的发现和机理研究。
    阐明发病的分子机制,有助于建立筛选新药的模型,为攻克LQT、EA1这些威胁人类健康和生命的疾病迈出坚实的一步。



参 考 文 献

1. Frank LH and Karin JR, Voltage-gated ion channels and hereditary disease
Physiol Rev 1999 Oct 79(4): 1317-72
2. Johannah LD and Lisa S, Ataxia,arrhythmia and ion-channel gene defects
Trends Genet 1998 Mar 14(3):92-8
3. Ackerman MJ, The long QT syndrom:ion channel diseases of the heart
Mayo Clic proc 1998 73:250-269
4. Albrecht B and Lorra M, Voltage-gated ion channelopathies:inherited disorder
caused by abnormal regulation in skeletal muscle
Annu Rev

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