Mdm2 在p53降解中的作用
Cath Brooksbark 

    如果说p53是整个基因组的监护人的话，那么Mdm2则是针对它的狡猾的刺客。Mdm2通过在p53特定位置的赖氨酸残基位置接上一种小蛋白质――泛素――而催化p53的分解，泛素的作用，就是标记蛋白质以使蛋白酶体识别并降解它。“泛素化”需要三种类型的酶类，称之为E1，E2和E3。E3酶家族含有一种特殊地称为RING-firger的锌指结构域，Mdm2就属于这一类。E3家族的几个成员包括Mdm2，具有“荒唐的”自身泛素化的能力，这也可成为控制Mdm2致癌潜力的一种灵巧的方式。但是，这就出现了一个问题：当Mdm2需要破坏p53时如何阻止它自身的泛素化？Ze`ev Ronai 及其同事在《Cell》上发表文章提出：这个问题的答案就在一种称之为SUMO一1（又叫做UBL1或sentrin）的类似泛素的蛋白质身上。

    Ronai研究小组怀疑Mdm2既可共价结合SUMO-1（称之为sumoylation）又可共价结合泛素------这一怀疑通过对内源过表达的的该蛋白免疫印迹和共免疫沉淀而得到了证实。令人感兴趣的是几乎100%的过表达Mdm2都结合了SUMO—1，表明这一sumoylation在Mdm2的细胞功能中扮演了某种重要角色。研究人员制造了一系列的从赖氨酸（K）到精氨酸（R）的Mdm2突变体，结果发现，第446的赖氨酸(K446) 残基既是泛素又是SUMO-1结合的位点，这个残基的突变(K446R)使Mdm2既不能泛素也不能结合SUMO-1。三种蛋白半寿期的差别 (K446R>sumoylated Mdm2>非sumoylated Mdm2)表明，K446R通过突变或sumoylation阻止了它的泛素化并提高了稳定性。但这对p53的稳定性有影响吗？共转染试验表明，K446R降解p53的能力比未突变的Mdm2高五倍还多。但由于两份共转染的细胞中Mdm2的水平相近，单独K446R稳定性的提高可能还不足以解释K446R的高度活跃。两阶段体外泛素化分析实验（其中Mdm2允许在p53加入前发生自身泛素化）表明：泛素化的Mdm2本身较之未泛素化的Mdm2给p53连上泛素的效率低；与之相反，sumoylated Mdm2破坏p53的效率与K446R突变体一样，而比未sumoylated Mdm2高，这表明Mdm2的sumoylation提高了它降解p53的能力。
因此，在体内，SUMO-1可以通过阻止Mdm2的泛素化而使Mdm2长时间地处于活跃状态。那么，在细胞受到胁迫时，这些分子“竞争”事件可能最终会造成什么结果呢？结果就是：辐射会造成SUMO-1的丧失，Mdm2从sumoylation 转变到非sumoylation 的形式从而使Mdm2更容易发生自身泛素化。这些发现突出表明了细胞的这样一种新机制：在胁迫和DNA受损情况下，p53蛋白提高了稳定性。
我们在这里对p53稳定性的调控又揭开新的一面，它不是通过p53的磷酸化来逃脱Mdm2的“死亡攻击”，这也许为临床上增强p53的稳定性开辟了一条新途径。但是，Ronai及其同事这一工作的意义可能已经超出了治疗癌症的范畴：作为细胞调控的一种手段，泛素及其类似物对蛋白质修饰的作用，可能与蛋白质的磷酸化一样重要，也至少一样精巧；SUMO-1和泛素的这种功能上的对立是否暗示着它们与蛋白质激酶和磷酸脂酶之间一样，作为调控蛋白质的机制而广泛地发挥作用呢？