黑色素瘤研究中的新发现：新型肿瘤抑制因子

　　

    BioWorld Today 10月30日报道：海滩上的尽情曝晒可能会比鲨鱼、割伤、撞伤、骨折等更为危险，那就是太阳紫外线对皮肤的攻击。

    蕴含大量热能的太阳射线照射到皮肤上，可以损伤黑色素细胞－一种色素产生细胞，从而引起表皮灼伤。黑色素瘤之所以被称为“太阳相关癌”也是因为这个原因。这种致命性的皮肤肿瘤好发于阳光明媚的地方，其中又以终日沐浴日照的澳大利亚最为多见。

    美国在佛州到南加州一带有较为充足的阳光，但是去年的黑色素瘤新发病例却骤升了56,900例，其中男性患者中有27,300例不幸死亡。女性的死亡人数也不少，达20,400例。

    黑色素瘤初发时，通常会被误认为是“美人痣”，皮损表现为小而黑的突起性斑块或痣。休斯顿Introgen Therapeutics有限公司的免疫专家兼肿瘤学家Sunil Chada教授说，“痣是一种良性肿瘤，也可能是黑色素瘤的一种前驱症状。并非所有的痣最终都转变为癌。但目前普遍认为，在恶变过程中，‘痣’这一病理阶段是必不可少的。”

   “黑色素瘤富有侵袭性，而且侵袭速度相当快。”Chada教授说。“当其浸润深度仅有1mm－相当于一英寸的1/16时，还是一种良性病变。这时的治疗并不棘手，只要进行简单的外科切除就行了。但是如果再往深处浸润就很有可能发生扩散。一旦出现转移，治疗手段就相当有限，预后非常差，5年生存率仅有20％左右。与大多数癌症好发于高龄人群不同，黑色素瘤患者通常都比较年轻－这些人多为日光浴的忠实拥护者。黑色素瘤最常发于25－30岁年龄段的女性中。目前该病发病率已超过白血病，而且还在进一步增长之中－这可能与工作时间的缩短、休闲时间的增多有一定关系。”

    Chada教授是Introgen公司研究发展办公室的主任，他在2001年10月刊的International Journal of Cancer杂志上以第二作者的身份发表了一篇论文，题为“人类黑色素瘤中黑色素瘤分化相关基因的表达下调（Down-regulated melanoma differentiation associated gene (MDA-7) expression in human melanomas）。”论文的第一作者则是休斯顿Anderson癌症中心的免疫专家兼肿瘤学家Elizabeth Grimm教授。

新的基因发现促进了新的治疗思路

    Grimm教授对BioWorld Today的采访人员说，“我们已在论文中公布了研究成果。我们发现在黑色素瘤发生进展、转移时会出现MDA-7基因的表达缺失。这个基因给我们提供了一个很好的治疗思路，促使我们研制出一种新的肿瘤抑制分子，使其能够激活黑色素瘤患者的免疫系统，并进而在治疗中扮演重要角色。”

    “MDA-7位于人类1号染色体的长臂上 ，” Chada教授介绍说，“它是1945年由哥伦比亚大学的Paul Fisher教授鉴定发现的，其专利归西雅图的Corixa公司所有，目前Introgen公司已买下其专利。”

    “已经证实，MDA-7是一种新型的肿瘤抑制基因。” Chada教授指出。“其表达产物的分泌方式类似于细胞因子。我们现在已提取出这种基因，将其转入腺病毒传输体系。后者可用于一系列癌症的治疗之中。”

    Chada教授还说，“Grimm教授是Anderson癌症中心的黑色素瘤中心实验室主任，她曾对大量的黑色素瘤标本进行过相关评估。她对收集的组织样本进行体外实验，结果发现MDA-7蛋白仅在正常的皮肤黑素细胞中才可见表达。但黑色素瘤发生后，这种肿瘤抑制因子就消失了。”

    “我们不禁自问：‘如果我们把这种基因重新转入那些黑色素瘤细胞，会出现什么结果？’于是我们利用INGN 241载体将MDA-7基因重组入黑色素瘤细胞，使其高水平表达这种基因。结果发现，这些恶性黑色素瘤细胞出现了凋亡及死亡。”

    “在正常的黑素细胞内（它们可以表达MDA-7蛋白）重组入INGN 241载体，可以观察到其MDA-7蛋白水平较正常细胞更高，而且不出现凋亡。”

    总结以上体外实验的结果，Chada教授说，“我们严密观察了MDA-7蛋白的表达情况，认为它的缺失的确可以导致黑色素瘤的进展与转移。当我们用INGN 24载体将MDA-7基因重组入黑色素瘤细胞时，可以观察到它们出现了特异性的凋亡和死亡。”

    Introgen公司计划在达拉斯的Baylor大学完成I期临床试验。Chada教授说， “从去年的12月底开始，研究人员就在观察INGN 241的药代动力学特点。我们目前正在治疗一些不同类型的实质性肿瘤患者。他们在肿瘤切除后的不同阶段开始接受治疗，同时进行MDA-7蛋白水平表达的分析。此外，我们还在观察该载体在肿瘤细胞中的分布情况，以及分泌性MDA-7蛋白的有效浓度。我们将在12月份报道这个I期临床试验的中期数据。”

体外人类试验

    “目前的观察表明，这种肿瘤抑制因子的安全性不成问题。” Grimm教授说。“但是一切都得由I期临床试验的结果来说明。”她话锋一转又说，“我个人最感兴趣的还是MDA-7的免疫学功能。我们已经提及，当恶性黑色素瘤发生时，MDA-7基因会发生缺失。由于MDA-7蛋白在很多方面都表现出白介素的介导免疫反应的特性，我们相信其基因很有可能控制着免疫调节过程，尤其是在一些肿瘤的相关位点上进行控制。”

    Grimm教授表示，她的下一步研究措施是“直接转向人类试验，而不进行一些临床前期的动物实验。”她解释说，“迄今为止的所有动物实验在细胞因子这一领域内都没有说服力－也就是说，不适用于人类。我宁愿只进行一些体外的人类试验，也不愿进行临床前期的动物体内实验，原因也正在于此。我可能会利用人类的新鲜淋巴细胞或肿瘤细胞研究MDA-7的细胞因子样功能。但我不会在目前就将它应用于患者。”

    “我们真正想做的是对它的功能进行研究。我们正在努力诱导MDA-7进行一些相关的反应。下一步，我们将研究MDA-7的一些相关因素，直至我们能够明确它的作用机制，并最终将它应用到肿瘤的治疗中去。” Grimm教授这样总结道。