活化肿瘤抑制因子p53蛋白的级联反应

　　

    [生物通消息] p53蛋白是调控人体内细胞生长最重要的分子之一，它是机体对抗癌细胞失控生长的主要防线之一。超过一半的人体癌细胞中，肿瘤抑制因子p53蛋白都有不同形式的受损现象。

    现在，Wistar研究院的研究人员们在一项新研究中发现了p53执行正常功能——即启动控制细胞生长的基因转录——所必经的一系列天衣无缝的分子修饰过程。这项发现清楚地表明p53是调控细胞生长的主力，这可能会引发消灭p53受损癌细胞的新方法的产生。更为重要的是，这项研究开始揭示有多少与p53一样直接作用于DNA的其它蛋白质也同样受到类似互作分子的严密控制。文章发表在2001年12月期的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

   “我们的发现表明p53抑制肿瘤生长的能力依赖于蛋白与DNA结合后引发的一系列分子变化级联反应。”文章的高级作者、分子遗传学副教授Shelley L. Berger博士说。”这些信息还突显了一个普遍机制，结合有DNA的蛋白包括类似p53的其它转录调控因子等都通过这个机制被调控。因而，就了解基因调控的机制而言，这项研究含有广泛的信息。”

    p53的正常功能是监控细胞分裂时DNA的复制。如果检测到DNA受损，p53就负责或者停止细胞分裂，直到DNA得到修复；或者调控细胞走向死亡。当p53不能执行此功能时，往往就导致细胞发生癌变。

    Berger与Wistar研究院另一位副教授Thanos Halazonetis等进行的早期研究已经证明p53利用一族称为HATs（组蛋白乙酰基转移酶，histone acetyltransferases）的分子激活其控制的基因。HATs专门作用于组蛋白类的小型蛋白质，是基因调控机制的核心。

    研究人员观察到长链DNA缠绕组蛋白形成了称为核小体的染色体亚结构。负责转录的细胞器无法接近分布于紧密包裹的DNA上的基因，因而表达受到抑制。DNA必需解开螺旋才能允许基因表达。HATs就是负责将有帮助DNA解螺旋作用的乙酰基分子加到组蛋白上。

    为进一步探查HAT的活动与p53的关系，Berger和他的同事将p53上4个发生乙酰基化的特异位点进行定点突变。

   “我们发现p53乙酰基化位点发生突变会大大降低p53作为转录活化因子的效率，它们几乎完全丧失了阻止细胞分裂的能力。”文章的第一作者，Nickolai A. Barlev博士说。“这是首次证明乙酰基化对p53行使功能极为重要的直接证据。”

    Berger解释说：“p53结合DNA后紧跟着乙酰基化步骤，虽然乙酰基化与否对P53与DNA的结合能力没有影响，但 没有乙酰基化的P53的活化转录的能力却大大受限。我们还证明乙酰基化是一个多步骤的过程：p53的乙酰基化诱发组蛋白也发生乙酰基化，而组蛋白的乙酰基化是促进基因转录所必需的。”

    除该研究的高级作者Berger和第一作者Barlev外，合作者还有Wistar 研究院的Lin Liu。Nabil H. Chehab、 Kyle Mansfield和 Kimberly G. Harris等。该研究由美国国家癌症研究院资助。

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