癌症相关蛋白质的结构

【字体: 时间:2001年12月30日 来源:

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2001年12月28日一期的Nature上所发表的一项研究描述了两种相互结合的癌症相关蛋白的分子结构。利用X-射线晶体衍射,科学家解析了这两个分子的生物化学和信号传导性质。这是首次报道两个相互作用的蛋白质的精细图像,展示了这两种蛋白质上的哪些区域对于癌症的发展至关重要。

此结构的解析最终可能用于设计新的干扰这些蛋白质正常功能的药物,并用来防治肿瘤的生长。这项合作科学研究由Memorial Sloan-Kettering癌症中心领导完成。

酪氨酸激酶是连接细胞膜表面受体和细胞内各种通路之间的关键酶。研究人员解析了受体酪氨酸激酶Eph与其配体ephrin结合时的结构。Eph与特异配体ephrin的相互作用引发一系列调控细胞增殖,存活,黏附和运动在内的细胞内过程。它们对血管的生成尤其重要——而新生血管的生成对癌症的发展非常重要。

据作者所言,此复合物的结构细节向人们提供了开发出能够阻断Eph信号通路药物的基础。“鉴于Eph受体激酶和ephrin在心血管功能,神经再生和癌症方面的重要功能,这项研究结果迈出了开发新的治疗手段的第一步。”文章的通讯作者,Memorial Sloan-Kettering癌症中心结构生物学和神经科学实验室主任,Dimitar Nikolov博士说。

研究小组克隆了小鼠的Eph和ephrin基因,并在大肠杆菌中表达两种蛋白质,然后将其纯化,得到小的晶体。研究人员利用高能X-射线轰击这些小晶体,用一台高级照相机记录下X-射线的衍射点,再用高级计算机计算出X-射线被原子衍射的路径。最后利用这些数据得到这两种蛋白质的三维结构。

这两种蛋白质的晶体衍射工作是在美国能源部所属的Brookhaven国家实验室的国家同步加速器光源中心(National Synchrotron Light Source,NSLS)以及康奈尔大学的高能同步加速器中心(Cornell University High Energy Synchrotron Source,CHESS)进行的。这些同步加速器产生的高能X-射线是获得这两个蛋白质精细图像的关键。

Brookhaven的晶体学家,文章合著者Kanagalaghatta Rajashankar说,“我们将样品连续旋转以获得一系列的衍射图谱。对这些图谱的数学分析为解释癌症的发生提供了详细资料。”

这幅图像清楚的显示,在受体表面的某一个地方有一道“沟”,这道“沟”与配体有很高的亲和力。配体上有一个环状区域深深的插入到这个“沟”里,从而引起受体结构的细微变化,这些变化引发了包括血管生成在内的一系列决定细胞命运的过程。

“我们的结果可以被用来发现并设计与自然配体相类似的一些小分子,这些小分子能够竞争配体与受体的结合,最终防止癌症的发生,”文章的第一作者,Memorial Sloan-Kettering的研究助理Juha-Pekka Himanen说到。

位于达拉斯的得克萨斯州立大学西南医学中心和澳大利亚皇家墨尔本医院的科学家们也参与了这项研究。

Memorial Sloan-Kettering癌症中心是世界上最古老和最大的致力于癌症防治,癌症病人照料,癌症研究和教育的机构。我们的科研人员和临床医务人员致力于寻找更好的了解、诊断和治疗癌症的方法。我们的专业人员在生物医学研究和将最新研究成果转化成先进的癌症治疗手段方面位居全球前列。

原文: Crystal structure of an Eph receptor–ephrin complex

                                                                           (基因潮)
 

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