铜、锌超氧化物氧化酶（superoxide dismutase）的突变与家族性的amyotrophic lateral sclerosis症有关，这种神经退行疾病表现为选择性的运动神经元凋亡。这些突变怎样引起这种疾病呢？一种观点认为突变导致了SOD1毒性的产生。因为锌离子的结合在突变酶中非常弱，而铜离子可能催化一种反常的活性而导致细胞的凋亡。所以有人预言减少铜离子的掺入能减少细胞的凋亡，并延缓疾病的发展。现在Subramaniam et al.直接的验证了这种假说。

    研究者用表达突变形式SOD1的小鼠构建了疾病模型，并用敲除编码CCS（copper chaperone for SOD1）的基因来减少铜离子与SOD1的结合。他们发现这样确实大大减少了掺入突变SOD1的铜离子数目，而因为选择性的效应，其它的铜离子结合酶类未受大的影响。但是研究者并未观察到运动神经元的疾病受到影响。细胞凋亡的数目在有CCS或无CCS的时候都一样。

    介导FALS疾病的因子还不清楚，但Subramaniam et al.的实验清楚的表明了现在流行的铜离子结合导致非正常活性假说并不成立。这个结果让我们向其它方向去寻找疾病的原因，例如其它形式的氧化压力、神经纤维纠结导致轴突受损、细胞聚集物凝聚的毒性谷氨酸活性导致的兴奋性毒性等。

ORIGINAL RESEARCH PAPERS

Subramaniam, J. R. et al. Mutant SOD1 causes motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading. Nature Neurosci. 11 March 2002 (10.1038/nn823) | PubMed |

FURTHER READING

Cleveland, D. W. & Rothstein, J. D. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS. Nature Rev. Neurosci. 2, 806-819 (2001) | Article | PubMed | ISI |

WEB SITES

Encyclopedia of Life Sciences: amyotrophic lateral sclerosis | motor neuron diseases

(biosino)