药物基因组学及其在合理用药中的应用 |
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小】 www.ebiotrade.com 时间：2004年09月16日 来源：中国医药报 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ |
摘要： |
药物基因组学是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学与分子药理学的一门科学。它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用药，提高用药的安全性和有效性，避免不良反应，减少药物治疗的费用和风险。
研究内容与方法
药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。任何单一基因突变对疾病的预测或治疗价值都是有限的，但单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。药物基因组学通过对包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计它们在药物作用中的意义，用统计学原理分析基因突变与药效的关系，将基因的多态性与药物效应的个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
药物基因组学将基因组技术，如基因测序、统计遗传学、基因表达分析等用于药物的研究开发及更合理的应用。基因检测等技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件，可用高效的测定手段如凝胶电泳技术、聚合酶链反应、等位基因特异的扩增技术、荧光染色高通量基因检测技术，来检测一些与药物作用的靶点或与控制药物作用、分布、排泄相关的基因变异。DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息学等的发展，为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。
基因多态性与药效多态性
研究发现，与药物代谢及处置相关的基因多态性在群体中表现出典型的个体差异。分子测序技术的发展，以发现基因多态性（如单核苷酸多态性SNP）为起始，通过生物化学或临床研究来评价基因多态性在患者中有无表型差异。许多与药物作用有关的基因已经被克隆和功能鉴定，如目前研究较详细的细胞色素酶P450基因（CYP），它具有四种多态形式CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，其对药物的影响各不相同。
由基因序列的多态性产生的等位基因不仅与疾病如肿瘤、阿尔茨海默病和帕金森病等相关，而且影响药物的代谢、活性、作用途径、不良反应等，使药物的效应呈现多态性。迄今，已经在整个人群中鉴定出数十种酶的活性因人而异，这可能决定了药物对患者产生有利、有害、甚至是致命的反应。最典型的例子如异烟肼治疗结核病患者，反应不一样的差异是由于编码N-乙酰转移酶（NAT1和NAT2）的基因差异所致。NAT2等位基因会造成“慢乙酰化”的表型，使药物代谢缓慢，药物分子在体内停留的时间延长，以致发生肢端疼痛、麻痹和虚弱等不良反应。而对N－乙酰转移酶活性较高的“快乙酰化”的患者，因能快速将异烟肼转化，则不会发生这些毒副反应。
在合理用药中的应用
药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的SNP检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群进行SNP差异检测，指导临床开出“基因合适”的药方，使患者得到最佳治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。
目前，已经有人将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等的药物治疗中。如原发性高血压是多因素诱发的疾病，对于许多患者，高血压药物的不同药效和耐受性与遗传变异有关。Ferrari发现，一种细胞骨骼蛋白（cytoskeletalprotein）、内收蛋白（adducin）的基因多态性与高血压的发病、对钠敏感性以及对利尿剂的效果相关。因此在抗高血压治疗需要用利尿剂时，可以对患者预先进行基因检测，以确定是否选择使用此药。
通过对β2肾上腺素受体的基因多态性及其对β2肾上腺素受体激动剂的敏感性关系的研究，发现β2肾上腺素受体的基因多态性影响β2肾上腺素受体激动剂福莫特罗（formoterol）的脱敏效果，β2肾上腺素受体激动剂改善肺通气的作用对Gly纯合子个体明显比Arg纯合子个体要强，杂合子个体介于两者之间。
载脂蛋白E（APOE）的基因多态性，影响绝经后妇女用雌激素替代疗法（ERT）时的血脂和脂蛋白的浓度。人群中的APOE有3个等位基因：E2、E3、E4，ERT能使具有E2型基因的妇女血中总胆固醇含量大大高于E3、E4型。提示医生在绝经期妇女中使用ERT时，可事先检测患者的APOE基因，对具有E2型基因的妇女在治疗过程中密切监测甘油三酯浓度。如此，通过对不同个体的药物代谢相关酶、转运因子、药物作用靶点的基因多态性的研究，对突变的等位基因进行分离和克隆，在分子诊断水平上建立以聚合酶链反应（PCR）为基础的基因型分析方法，在治疗患者各种疾病前检测其基因型，更精确地选择适当的治疗药物和合适的剂量以减少不良反应的发生，对患者的治疗具有很大的意义。
可以预见，随着基因分析技术的飞速发展，越来越多的药物效应的个体差异与基因多态性的关系被阐明，药物基因组学将更广泛地指导和优化临床用药。
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