白血病细胞分化和凋亡新机制的提出与发展 

作者:上海交通大学医学院 陈国强　　发表时间:2006-5-15 

　　上海交通大学医学院陈国强教授等研究人员在过去的研究中发现，有效治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)的三氧化二砷(As2O3)的体外诱导分化效应不如体内明显。在此基础上提出氧浓度可能影响As2O3的诱导分化效应的假说，因为体内末梢组织的氧浓度低于5%，而体外培养细胞处于95%的空气中。 尤其是，临床病理研究显示骨髓微血管密度与急性髓细胞性白血病（AML）病人的预后密切相关。于是，其研究组在国家自然科学基金资助下开始研究在低氧环境下，As2O3对APL细胞的诱导分化效应。研究结果显示：低氧和低氧模拟化合物能够有效诱导包括APL在内的多种类型的AML细胞分化。他们就此展开了深入研究，并取得如下重要原创性发现：

　　1. 发现低氧诱导白血病细胞分化，并初步阐明其分子机制：发现（1）低氧（2%O2）和非毒性剂量的低氧模拟化合物包括氯化钴（CoCl2）和去铁胺（DFO）能够有效诱导包括APL在内的AML细胞系分化。同时，也诱导部分AML病人的新鲜白血病细胞分化；（2）间歇性低氧明显延长白血病小鼠生存时间，并证实在体内低氧明显抑制白血病细胞在体内的浸润，并有效诱导白血病细胞分化； （3）通过化学干预和基因转染技术，提出HIF-1 在低氧诱导的AML细胞分化中发挥重要作用；（4）CoCl2和DFO明显加强As2O3对APL细胞的诱导分化效应，并加速As2O3诱导的PML-RARα蛋白的降解；（5）基于CoCl2和DFO对M2b型AML细胞的诱导分化能力较差的事实，通过建立一种可诱导表达AML1-ETO的白血病细胞系，发现AML1-ETO诱导表达显著拮抗DFO和CoCl2诱导的细胞分化；（6）发现HIF-1 蛋白和分化相关的重要转录因子C/EBP 蛋白相互作用并增加C/EBP 的转录活性。基于这些系列发现，该研究提出了低氧诱导AML细胞分化机制的模式图。

　　2. 纳摩尔水平喜树碱衍生物NSC606985诱导白血病细胞凋亡及其机制研究：基于已有报道显示，一种新型喜树碱衍生物NSC606985能够加强实体瘤细胞表达HIF-1 的事实，试图应用该化合物分析HIF-1 在AML细胞。在此基础上，发现：（1）诱导凋亡浓度的NSC606985引起PKC 蛋白剪切激活并伴随线粒体跨膜电位崩塌和 caspase-3活化； （2）PKC 特异抑制剂阻断NSC606985诱导的线粒体跨膜电位崩塌、caspase-3活化和凋亡； （3）caspase-3抑制剂仅仅部分拮抗NSC606985诱导的PKC 活化和凋亡； （4）NSC606985抑制AML病人CFU-GM和BFU-E的生成； （5）NSC606985对白血病小鼠具有体内治疗效应。

　　3. 磷脂爬行酶1在白血病细胞分化中的作用研究：最初的研究显示，磷脂爬行酶1(PLSCR1)催化细胞膜磷脂的双向跨膜运动。但是，随着对其研究的深入，发现PLSCR1在细胞增殖、成熟及凋亡中发挥作用。在研究白血病细胞分化的机制时，研究人员注意到了PLSCR1的作用。发现PKC 可以直接上调PLSCR1的表达， 并利用RNA干扰技术发现，降低U937细胞中PLSCR1的表达可以显著抑制ATRA/ PMA诱导的U937白血病细胞分化。

　　本研究在国际重要学术期刊发表了一系列论文，对于阐明传递白血病细胞分化和凋亡信息的分子生物学基础具有重要原创意义，可能为诱导分化治疗模式在APL以外的其它白血病的突破奠定重要理论基础。相关工作在2005年同时获得上海医学科技奖一等奖、上海科技进步奖一等奖和中华医学科技一等奖。

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