中科大****教授解析p53突破性研究

　　

生物通报道：来自中国科学技术大学生命科学学院与合肥微尺度物质科学国家实验室（Hefei National Laboratory for Physical Sciences at Microscale），以及新加坡南洋理工大学分子与细胞生物学系的研究人员在p53与细胞凋亡过程中的重要蛋白家族Bcl-2的相互作用研究方面获得了突破性的进展，他们发现p53可以激活Bad（Bcl-2 antagonist of cell death）转录因子，并在线粒体中形成Bad/p53复合物诱导细胞凋亡。这是首次发现Bad因子在p53转录介导与非转录介导的途径中扮演着“双面”角色。这一研究成果即将公布在12月的《MCB》（Molecular and Cellular Biology）杂志上。

领导这一研究的是中国科学技术大学生命科学学院“****”教授吴缅，之前他们与中国医学科学院中国协和医科大学合作研究发现的Livin蛋白降解功能也是首次发现的一项重要的研究成果（见两个国家重点实验室联合发表重要研究成果）。

原文摘要：
Molecular and Cellular Biology, December 2006, p. 9071-9082, Vol. 26, No. 23
The Bad Guy Cooperates with Good Cop p53: Bad Is Transcriptionally Up-Regulated by p53 and Forms a Bad/p53 Complex at the Mitochondria To Induce Apoptosis
[Abstract]

细胞凋亡（apoptosis）又称为细胞程序化死亡（programmed cell death ,PCD），是一种参与生物体许多过程的细胞去除机制，是由基因编程调控的细胞主动自杀过程。它和细胞增殖都是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞，保证了机体的健康。

细胞凋亡的过程很复杂，与此有关的两大家族即Bcl-2和caspase蛋白家族，其中BCL-2家族在细胞凋亡过程中起到重要的调控作用。Bcl-2蛋白虽然存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线粒体外膜，有拮抗促凋亡蛋白的功能。之前的研究发现p53能刺激Bcl-2家族中在细胞凋亡前起作用的成员(如Bax, Bad)的表达，这将导致线粒体内外膜间的物质释放，如细胞色素C和Smac/DIABLO，它们都是作用于细胞凋亡前的物质。

虽然这些调控已经成为了研究的重点和热电，但是Bad因子（Bcl-2家族中的促凋亡信号成分，在调控细胞凋亡特别是肿瘤细胞凋亡过程中发挥重要作用）与p53的相互作用关系并未得以报道。

在这篇研究报告中，吴等人发现p53可以通过结合到翻译起始位点上游大约6.6kb的一个短保守序列上，激活Bad转录和表达，而且研究人员也发现Bad可以与胞质中p53相互作用，阻止p53进入细胞核，从而减少Bad转录。除此之外，Bad也可以引导p53进入线粒体，形成一个p53/Bad复合物。

这些研究成果来自两项实验内容：将H1299细胞系（p53缺失)中纯化得到的线粒体用p53和野生型Bad或突变型Bad处理后，p53只在用野生型Bad处理过的线粒体中被检测到；而且Bad敲除减少了p53的线粒体定位，Bad的RNAi干扰实验也显著消弱了由etoposide引导细胞凋亡。这是首次发现Bad因子在p53转录介导与非转录介导的途径中扮演着“双面”角色。
（生物通：张迪）

附：
吴缅教授简历 

吴缅，教授，博士生导师。中科院****引进人才。 

1953年1月生，江苏苏州市人。

1982年本科毕业于南京师范大学生物系，1984年获美国哥伦比亚大学生物化学硕士，1988年获哥伦比亚大学分子生物学博士，1988-1990美国哈佛大学细胞发育系的博士后。1991-1995新加坡大学生物学系担任助理教授。1996-1998新加坡中央医院神经内科基因治疗组高级研究员。2000年至今，中国科学技术大学生命科学学院“****”教授。在SCI杂志上共发表了论文30多篇，被国际同行引用超过320次。 

主要研究兴趣：

目前正从事肿瘤细胞凋亡的分子机理以及肿瘤基因治疗的基础研究。主要研究兴趣：(1)研究诱导/阻止肿瘤细胞凋亡的分子机理，主要研究的基因包括：Survivin、Smac/DIABLO、TRAIL/Apo2L、RIP3、Ad-E1B/19K；(2)筛选新的促/抗凋亡因子和新的凋亡通路并阐明它们在细胞凋亡调控中的作用；(3)利用细胞凋亡的机理探索治疗疾病的方法，例如：利用激活Caspase诱导细胞凋亡达到治疗某些传染性疾病，例如：丙肝和艾滋病。 

联系方式：

地址：安徽省合肥市中国科学技术大学生命科学学院

邮政编码：230026
电话：[phone]（办公室）
　 　 0551-3607324（实验室）
E-mail：[e-mail]


近期代表性研究论文：

Zhiyin Song and Mian Wu. (2004) Identification of a novel nucleolar localization signal and a degradation signal in Survivin-deltaEx3: a potential link between nucleolus and protein degradation. Oncogene (in press).

Yang Y, Ma J, Chen Y, Wu M. (2004) Nucleocytoplasmic shuttling of RIP3: Identification of novel nuclear export and import signals in RIP3. J Biol Chem. 279: 38820-38829

Hoti N, Zhu DE, Song Z, Wu Z, Tabassum S, Wu M. (2004) p53-dependent apoptotic mechanism of a new designer bimetallic compound Tri-phenyl tin benzimidazolethiol copper chloride (TPT-CuCl2): In vivo studies in Wistar rats as well as in vitro studies in human cervical cancer cells. J Pharmacol Exp Ther. 311:22-33

Wu LJ, Duan B, Mei YD, Gao J, Chen JG, Zhuo M, Xu L, Wu M, Xu TL. Characterization of acid-sensing ion channels in dorsal horn neurons of rat spinal cord. J Biol Chem. 15;279(42):43716-24.

Wang J, Chen J, Wu M. Expression and characterization of human tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand in methylotrophic yeast Pichia pastoris. Ital J Biochem. 2004 Jul;53(2):67-72.

Zhiyin Song, Shixin Liu, He He, Naser Hoti, Yi Wang, Shanshan Feng and Mian Wu (2004). A Single Amino Acid Change(Asp 53→Ala 53) Converts Survivin from Anti-apoptotic to Pro-apoptotic. Mol. Biol. Cell. 15(3):1287-96.

Lin Miao, Peng Yi, Yi Wang and Mian Wu (2003). Etoposide upregulates Bax enhancing tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand mediated apoptosis in Human hepatocellular carcinoma cell line QGY-7703. Eur. J. Biochem. 270 (13), 2721-2731 

N. Hoti, J. Ma, S Tabasum, Y. Wang and M. Wu (2003). Triphenyl tin benzimidazolethiol, a novel antitumor agent induces mitochondrial-mediated apoptosis in human cervical cancer cells via suppression of HPV-18 encoded E6. J. Biochem. 134 (521-528).

Zhiyin Song, Xue B Yao, and Mian Wu (2003). Direct interaction between Survivin and Smac is essential for the anti-apoptotic activity of Survivin during Taxol-induced apoptosis. J. Biol.Chem. 278(25):23130-40

Peng Yi, Wei Zhang, Zhiwei Zhai, Lin Miao, Yi Wang and Mian Wu (2003). Bcl-rambo beta, a special splicing variant with an insertion of Alu-like cassette, promotes etoposide and Taxol induced cell death. FEBS Letters 534 (61-68)

Yonghui Yang, Jun Ma, Zhiyin Song, Mian Wu (2002). HIV-1 TAT mediated protein transduction and subcellular localization using novel expression vectors. FEBS Letters 532 (36-44)

B. Ren, N Hoti, X Rabasseda, Y Z Wang and M Wu.(2003) The Antiangiogenic and Thera peutic Implications of Endostatin. Method Find. Exp. Clin. Pharmacol. 25(3) 215-224

Yang Y, Xu c, Ge F, Lu Z, Zhu G, Li H, Liao J, Niu L, Wang Y, Wu M (2002). Site-specific integration of the double-mutation glucose isomaase (GIG138 PG247 D) gene in streptomyces lividans and its stable expression. Curr. MicrobioL. Jan 44(1):18-24.

Mian Wu, Das Asha,Tan Yan, Das asha, Cong-ju Zhu, Taian Cui and Meng Cheong Wong (2000) : TRAIL/Apo2L induces apoptosis in human glioma cells. J. Neurosci. Res 61:464-470

Colby Geoffrey, Mian Wu and Tzagoloff Alexander:(1998) MTO1 codes for a mitochondrial protein required for respiration in paromomycin-resistant mutants of Saccharomyces cerevisiae J. Biol Chem 273, 27945-27952

Tzagoloff, J. Jang, D.M.Glerum and M. Wu FLX1 codes for a carrier protein involved in maintaining a proper balance of Flavin Nucleotide in yeast mitochondria J. Biol. Chem (1996) 271 7792-7797

M. Wu, B. Repetto, M. Glerium and A. Tzagoloff. Cloning and characterization of FAD1, the structural gene for Flavin Dinucleotide Synthetase of Saccharomyces cerevisiae. Mol. Cell. Biol. (1995) 15, 264-271.