PNAS：表观遗传基因沉默研究新进展

　　

生物通报道：美国弗吉尼亚联邦大学Massey癌症中心的研究人员确定出了一种蛋白质在血红蛋白基因沉默中的作用。这种蛋白将可能称为在分子水平上治疗遗传性血液疾病如镰刀细胞贫血症和β-地中海贫血症的一个非常有潜力的靶标。这项研究的结果公布在4月的PNAS（美国科学院院刊）中。研究人员首次发现蛋白质MBD2蛋白通过甲基化作用（DNA的一种化学修饰过程）介导胎儿gamma球蛋白基因沉默。

研究人员利用一种含有人类红血球基因座的转基因小鼠模型证明MBD2蛋白翻译整个基因组的DNA甲基化“信号”，这决定着甲基化作用的模式如何影响特定基因的表达。研究人员认为，了解这些表观遗传开关如何开启和关闭特定基因以及确定出与之相关的重要蛋白质将使人们能够找到更精准地复活基因并确定其对特定疾病的治疗潜力的途径。

表观遗传学（Epigenetics）指对染色体中发现的DNA修饰和周围的DNA的研究，这些过程能够开启和关闭基因并能够在细胞分裂后被传递下来。通常，研究人员都认为DNA碱基秘密的变化是疾病中基因表达情况发生变化的原因。临床研究证明镰刀细胞贫血症或β地中海贫血症的患者的gamma球蛋白基因表达增加了。这种gamma球蛋白基因通常在表达血红蛋白的成熟红细胞中变得沉默。如果人们能够找到一种特异性且安全的机制来复活这种gamma-球蛋白基因，那么就能够恢复镰刀细胞贫血症和β地中海贫血中潜在的分子缺陷。

基因沉默对不同类型细胞的分化至关重要。在人类中，有五种β球蛋白基因聚集在11号染色体上，以便于它们能够在发育过程中被开启或表达。这些基因包括胚胎epsilon-球蛋白基因、两种gamma-球蛋白基因和成熟的delta和β球蛋白基因。在胚胎发育阶段，胚胎epsilon球蛋白基因首先被活化，接着被活化的是gamma-球蛋白基因，最后被活化的是成熟形式的β球蛋白——它在出生后称为优势的表达基因。

许多基因的调节和其他分子过程都需要DNA的甲基化作用。DNA的甲基化与许多类型基因的沉默有关，其中包括在癌细胞中的肿瘤抑制基因。到目前为止，研究人员已经知道DNA甲基化作用在几种类型癌症的发生和发展中起到一个关键的作用。

目前，在人类中测试过的能缓解甲基化作用介导的基因沉默的唯一疗法的原理是非特异性地抑制整个细胞中的甲基化酶的活动来其作用。虽然这种方法对特定基因或相关基因产生较好的效果，但是它也同时会开启不该开启的基因。因此，治疗方法打靶越精确，则产生副作用的可能性就越小。而这项新的研究表明MBD2蛋白可能成为这样的一个靶子——它只沉默特定的甲基化基因，靶向该蛋白则只会影响特定基因的甲基化过程。（生物通记者杨淑娟）

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