PARP1聚合酶:治疗亨亭顿氏症新靶标

　　

生物通报道：最近研究发现在修复受损细胞、维持细胞活力过程中发挥重要作用的一种聚合酶——Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP1)，是治疗亨亭顿氏症(Huntington's disease，HD，生物通注释)等细胞活力低下疾病的一个潜在靶标。八月份《Chemistry & Biology》杂志上，治疗退行性神经疾病(Neurodegenerative Disease ，MIND，生物通注释)的 MassGeneral研究所发表文章说他们找到了一种Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP1)聚合酶抑制剂，在实验中这种抑制剂可以保护受亨亭顿氏症影响的细胞远离疾病威胁。

 

亨廷顿病（Huntington's disease, HD，生物通注释)是一种常染色体显性遗传病，临床主要表现为慢性进行性舞蹈样动作和痴呆。1993年，分离获得了HD相关基因IT15，并确定其开放阅读框架5’端多态性CAG三核苷酸重复序列的过度扩展为致病的突变，正常人群（CAG）n拷贝数为11-34个。通过检测CAG拷贝数，可从基因水平确诊HD。（生物通注释）

 

研究负责人 Aleksey Kazantsev博士说：“众所周知，PARP1对修复受损DNA至关重要，但是过表达会引起细胞由于能量耗竭而死亡。最近发现来自于亨亭顿氏症病人的神经元细胞活力低下，所以我们推测：通常对于健康细胞所能承受的压力就可以使亨亭顿氏症细胞能量衰竭而死亡，阻止PARP1活性有利于保护亨亭顿氏症细胞。”

 

为了验证推测的正确性，MIND研究人员首先在小分子库中搜索潜在的PARP1抑制剂，寻找跟已知抑制剂结构相似的小分子。“药物的安全性和有效性取决于多种因素，所以很难肯定哪种抑制剂是最有效的。被发现的抑制剂越多，开发安全有效的药物的机会越多。”

 

根据结构条件，筛选出两种候选的PARP1抑制剂，在体外实验中它们都能有效地抑制酶的活性。然而在培养的人和大鼠的细胞中进行实验，只有其中一种叫做K245-14的小分子可以成功地使PARP1过表达的细胞免于死亡。

 

接下来的实验，研究人员检验利用K245-14阻止PARP1的活性后，是否可以降低亨亭顿氏症遗传突变细胞中的能量耗竭。以来源于亨亭顿氏症患者的细胞和来源于亨亭顿氏症大鼠模型的细胞为实验组，正常细胞为对照组，研究人员对比了亨亭顿氏症细胞与正常细胞对过氧化氢引起的氧化压力的反应。尽管所有的细胞ATP（细胞能量的关键来源，生物通注释）的水平都有所下降亨亭顿氏症细胞ATP下降幅度更大，对压力诱导的能量损失更敏感。在所有的实验细胞中通过K245-14抑制PARP1都可以降低ATP损失，并且可以明显保护亨亭顿氏症细胞免于能量损失和死亡。

 

哈佛医学院的Kazantsev博士说：“我们很高兴能在实验中观察到所推测的保护机制，确认PARP1是发展抗亨亭顿氏症药物的一个有力靶标还需要在动物实验中对其抑制剂进行验证。寻找最合适于临床的药物是一个非常复杂的过程，因为任何治疗中枢神经系统疾病的药物都要通过血脑屏障才能发挥作用。我们将与Scripps 研究所的世界级计算化学家合作，去开展更全面试剂的大规模检测，寻找更多的药物发展的候选疫苗。抑制PARO1的活性，可能有助于治疗癌症、退行性神经系统疾病和包括帕金森氏综合症在内的其他二十多种人类疾病，我们预期小分子PARP1抑制剂将有更广阔的医疗价值。”生物通记者宗敏