逆转由RNA错误剪接导致肌强直

证实基因突变导致的RNA剪接错误，引发疾病。通过相关病毒转导体内过量表达特定基因可使得错误剪接得到修正，逆转疾病症状

　　

生物通编译：RNA介导的发病机理是最近发展起来的疾病模型假说，这个模型推测某些类型的突变基因会产生错误/有害的转录本，从而抑制某些特定蛋白的活性，并导致疾病产生。这种发病机理模型首次被用于研究神经肌肉疾病肌强直性营养不良（Myotonic Dystrophy，DM）。通过腺相关病毒转导体内过量表达特定基因可使得错误剪接得到修正，逆转疾病症状。

 

强直性肌营养不良（Myotonic Dystrophy，DM）呈常染色体显性遗传，起病隐匿，多发生在青春后期，除了进行性肌无力，肌萎缩和肌强直外，常伴有 白内障、心律失常、糖尿病、秃发、多汗、性功能障碍和智力减退等多系统损害。导致本病的主要原因是两个不相干的基因上（其中一个是19q上编码蛋白激酶基因）3’UTR (CTG)n和(CCTG)n重复序列扩增导致。扩增拷贝越多病情越严重。

 

在RNA水平上来看，这种扩增形成了稳定的发卡结构，改变了两个拮抗因子家族――MBNL 和 CELF的mRNA前体的剪接加工。目前尚不清楚的问题是哪个剪接活动的改变是导致疾病的主要起因，也不知道是否涉及其它的因素和生化途径。

 

在此项研究中，佛罗里达大学遗传研究所和分子遗传学、微生物学系研究人员在HSALR poly(CUG) 肌强直性营养不良小鼠模型中的研究发现：通过重组腺相关病毒载体（AAV）活体转染骨骼肌细胞并过量表达Mbnl1基因能够治疗（逆转）这种肌肉过度兴奋，或称肌强直病征。这种肌强直现象的逆转，同时伴随着4种mRNA前体剪接恢复正常化，在DM小鼠模型的肌肉中，这4种mRNA自出生以来一直是错误剪接的。

 

研究结果支持了MBNL1失活是RNA错误剪接和肌强直首要的发病机理的假说，同时也为疾病治疗提供一种理论基础：可以通过过量表达MBNL1或抑制MBNL1与（CUG）n/(CCGU)n的相互作用来治疗疾病。生物通记者宗敏