β细胞分化与NFAT蛋白复合体的核重新定位有关

生物通报道：伦敦大学国王学院（King's College London）MRC Centre for Developmental Neurobiology研究人员Jeremy J. Heit等发现calcineurin介导的NFAT核定位调节β细胞分化。文章发表于9月21日NATURE，标题为“Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic β-cell growth and function”。

　　

生物通报道：NFAT蛋白复合体的核重新定位，刺激β细胞分化和胰岛素分泌。

哺乳动物胰腺β细胞是胰岛素的唯一来源，它们按照特定方式生长，生长速度反映了怀孕、衰老、肥胖等生理变化导致的机体对胰岛素需求情况的改变。尽管研究人员对transcription factor calcineurin/nuclear factor of activated T-cells (NFAT)信号传递途径确切的分子机制还不是很清楚，但是有研究显示此途径传递的信号与胰岛素调节有关。伦敦大学国王学院（King's College London）MRC Centre for Developmental Neurobiology研究人员Jeremy J. Heit等发现calcineurin介导的NFAT核定位调节β细胞分化。文章发表于9月21日NATURE，标题为“Calcineurin/NFAT signalling regulates pancreatic β-cell growth and function”。

淋巴细胞、肌细胞和神经元细胞发生的生理学变化刺激了Ca2+入胞，导致丝氨酸/苏氨酸的钙调神经磷酸酶（calcineurin）被激活。Calcineurin诱导NFAT转录复合物的快速核定位。以前一直认为，胰岛素和葡萄糖能够提高胞内Ca2+的浓度，激活β细胞内NFAT蛋白符合体，因此研究人员一直希望能够弄清NFAT在β细胞分化中的特殊角色。研究人员利用基因工程手段得到calcineurin磷酸酶调节亚基缺陷小鼠模型——calcineurin b1 (Cnb1)。

结果发现Cnb1KO小鼠β细胞中几乎没有NFATc1聚集，胰岛素分泌减少了85％，β细胞数量减少到原来的50％，小鼠伴随有严重的高血糖症并在10周后糖尿病加重。胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2(Glucose Transporter 2,GluT2)是β细胞特异转录因子受体，并且有调节细胞周期的作用。Cnb1KO小鼠β细胞中GluT2的mRNA数量下降、蛋白表达量下降。综合这些实验结果，似乎提示我们Cnb1的缺失导致胰岛素合成量下降，是因为β细胞的分化能力下降。

染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation, ChIP)实验发现Ins1, Hnf4a, Gck, Glut2 和Cdk.等基因的启动子区都含有NFATc1的结合位点。用环孢霉素A（cyclosporine A，一种calcineurin的抑制剂）处理后，结合作用消失。一种calcineurin依赖型的结构性核NFAT突变能够使小鼠β细胞Ins1等特异基因的mRNA水平、血清中胰岛素的水平和胰腺大小恢复正常。

研究人员认为，NFAT蛋白复合体的核定位对刺激调节β细胞分化和功能的基因的表达是充分必要条件。因此NFAT不仅是治疗糖尿病的候选靶标，而且是治疗β细胞生长紊乱引发的疾病，如胰岛瘤和胰岛母细胞瘤（nesidioblastosis）的候选靶标。（生物通记者 子元）