曝光：P53维持细胞平衡的神秘机制

　　

生物通报道：据上周《Scinece》一篇文章报道，p53肿瘤抑制蛋白一跃成为两种互不相干的信号转导途径的融会点，提示p53具有一种控制癌症的机制。这项发现在分子水平上澄清了受体酪氨酸激酶和TGF-β信号之间的联系，这个困扰研究人员多年的疑惑。

多伦多大学Liliana Attisano认为这项工作很出色，“为我们认为会存在但不知为何存在的现象提供了极妙的解释。”

研究小组带头人、意大利帕多瓦大学Stefano Piccolo说，细胞的功能不是受单一信号调节的，是几组信号共同作用的结果。研究人员精通于这种分子词汇表中单词的含义，进一步需要研究的是这些不同的信号是怎样组成有意义的信息的。

Piccolo小组致力于研究TGF-β转导的多重信号。TGF-β被Piccolo称为“化身博士”（英国著名作家史帝文生作品，讲述受人尊敬的科学家杰克医生喝了一种试验用的药剂，在晚上化身成邪恶的海德先生四处作恶，他终日徘徊在善恶之间，其内心属灵的内疚和犯罪的快感不断冲突，令他饱受折磨）。尽管这种蛋白会助长癌细胞 “恶行”，但正常情功能是抑制细胞增殖，如同一个分子闸。利用果蝇胚胎和人类癌细胞，Piccolo发现p53是此“双面”事件的幕后黑手。“当p53出现时，TGF-β是一个肿瘤抑制者，” Piccolo说，“当癌症使p53突变时，驱动癌变（transition）阶段向转移（metastasis）阶段过渡。”

受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases，RTK）揭开了此谜团的第一层面纱。RTK信号途径（比如，通过FGF受体）启动Ras/MAPK级连反应，导致p53的N末端两个丝氨酸残基被酪蛋白激酶I（casein kinase I）磷酸化。Piccolo小组发现p53这种磷酸化形式与后继的TGF-β信号——Smad转录因子（transcription factors）生理学上有密切的相关性，改变基因的表达程序。“我们发现了激活p53的全新途径。”

果蝇胚胎种，这种磷酸化事件被限定在围绕胚胎的边缘区（marginal zone）。只有含有这些N端被磷酸化的p53的细胞能够对TGF-β信号做出反应，FGF信号途径因此决定那些细胞对TGF-β反应并分化为中胚叶（mesoderm）。

人类细胞中，这种磷酸化形式导致增殖抑制（cytostasis），一种将癌症控制（至少是暂时控制）在早期阶段的抑制过程。癌症发展需要Ras发生突变，使Ras蛋白持续保持致癌活性。这项研究发现p53通过TGF-β信号途径抑制有活性的Ras的增值趋势。Piccolo推测：“这也是为何癌细胞选择丢失p53的原因了。”

尽管耶鲁大学医学院药理学部主席Joseph Schlessinger对《Science》文章的精髓“P53是这两种信号途径的‘集大成者’”没有质疑，但是对文章作者提供的实验方法存在一些疑问。比如他说，“他们利用的激酶抑制剂和显性负阻滞物（dominant negative blockers，生物通编者译），都不是抑制蛋白激酶作用的理想工具，因为它们会（同时）阻断几种蛋白激酶的功能。”

Attisano对仅来自两种人类细胞的数据的普遍适用性表示怀疑，“看到这些发现具有普遍适用性很棒，它们能在癌症样本中找到吗？能看到磷酸化的改变吗？”（生物通记者 子元）

参考：
M. Cordenonsi et al., "Integration of TGF-beta and Ras/MAPK signaling through p53 phosphorylation," Science, published online 18 January 2007. DOI:10.1026/science.1135961.
http://www.sciencexpress.org