自从最后一只抗结核药获得批准以来，时间已经过去了几十年，而人类对一只新疫苗的等待也已经将近一个世纪。现有的以疫苗接种和药物治疗为基础的结核病（TB）控制战略并没有能够抑制这种疾病尤其是耐药结核菌的传播。作为全球性健康干预措施，寻找到一只更有效的疫苗被认为是最大的希望之一。因此，研究机构和制药公司纷纷投入对结核病疫苗的研发。 卡介苗地位难撼 迄今为止，卡介苗（BCG）仍是世界上接种最广泛的一只疫苗，于1921年首先获得批准使用，主要用于结核病高发的地区，自从1974年世界卫生组织将它列入免疫接种计划以来，大约有40亿剂（或每年超过1亿剂）的卡介苗得到接种。 虽然对卡介苗的广泛使用仍在继续，但是，其免疫效应在10~15年之后开始减退，使得其对幼童的保护作用以及对预防青少年和成年人患肺结核的有效性受到限制；而且，卡介苗也无法预防潜伏性的结核菌感染，据估计，全球大约有20亿人遭遇这种非接触性传染、无症状的结核菌感染。 虽然卡介苗最终有可能会被取代，但结核病治疗界的许多人相信，最好的做法就是将卡介苗作为“初免-加强免疫方案”中的第一步，即通过接种一般型或改进型的卡介苗来促进婴儿的免疫系统，在这之后使用第2只新疫苗来提高和延长免疫效果。 初免-加强免疫方案之所以具有意义，是因为卡介苗已经深深扎根于公共卫生服务中，具备了现实的优势。丹麦国立血清研究所（SSI）结核病疫苗小组研究和战略协调人Mark Doherty表示，卡介苗早已应用于世界各地的诊所，每剂价格要便宜25%，具有令人满意的安全纪录，因此，虽然其并非尽善尽美，但即使人类拥有了一只功效更好的候选疫苗，许多人还是会反对将卡介苗取而代之。 候选者相继涌现 过去10年来，结核病疫苗开发已经得益于对结核分枝杆菌（MTB）基因组的排序以及对细菌所实施的操作。如今，研究人员即将完成对四分之一MTB基因组所进行的克隆和测试工作，现在的目标是不仅要寻找到一种发挥作用的抗体，而且还要找到比处在临床试验阶段的候选疫苗更好的产品。 SSI拥有两只加强型候选疫苗——Hybrid-1和HyVac-4，前者是由Ag85B和ESAT6抗体组成的一种融合分子，后者是由Ag85B和TB10.4结合而成。虽然Hybrid-1显示出了较高的免疫原性，但SSI还是设计了其替代产品HyVac-4，因为ESAT6后来被发现是病原体生存的一种毒性因子，疫苗中含有它将会干扰诊断测试。 “AERAS全球结核疫苗基金会”为HyVac-4和其它疫苗的开发提供支持。AERAS基金会成立于1998年，这家非赢利组织通过公私合作的方式运作，它的主要资金来自比尔-梅琳达•盖茨基金会，2004年，该基金会提供了一笔为期5年、总额为8300万美元的资金。这在当时是结核病疫苗研究所接收到的最大一笔资助，使全世界每年花费在这方面的资金增加了1倍多。AERAS基金会首席执行官兼总裁Jerald Sadoff表示，基金会的任务是不仅生产出有效的产品，而且还要确保以一定的规模组织生产，产品的价格让人承受得起。 AERAS基金会实验室已经开发出了将双链核糖核酸（dsRNA）包裹起来的蛋白质外壳，这种dsRNA经过基因改造，可以对TB抗原进行编码。Jerald Sadoff表示，这项技术并不昂贵，每剂疫苗的生产成本仅仅只需几分钱，而且可以很方便地口服使用，预计明年将对人体进行试验。AERAS基金会的另外一只候选疫苗是重组卡介苗（rBCG），它可以表述几种抗原和被称为产气荚膜梭菌溶素的一种酶，这种酶在受到感染的细胞上冲开缺口，促使抗原接触免疫系统。 柏林马克思普朗克传染病研究协会的科学家采用了rBCG的作用模式，并将能够表达李斯特菌溶素的一种重组卡介苗VPM1002的专利授权给了Vakzine Projekt管理（VPM）公司，该公司正在对VPM1002进行早期临床试验，并已经开发出了生产工艺。 欧洲委员会和英国威康信托基金会正在为牛津大学开发一只候选疫苗——MVA85A提供资助。MVA85A由能够表述Ag85A的一种修饰型安卡拉牛痘病毒（MVA）组成，已经在不同的病人群体（包括受到HIV感染的病人）中接受了早期临床试验，今年夏天在南非进入了Ⅱ期试验阶段。开发者表示，这只疫苗可以刺激人体产生较高水平的T细胞反应，这种反应对于预防结核病是必要的。 除了上述的疫苗，还有许多疫苗已经在研发线上崭露头角，如荷兰生物科技企业Crucell公司开发的一种Ad53腺病毒载体——Aeras 402，可以表述Ag85A、Ag85B和TB10.4；葛兰素史克与合作者开发的Mtb72f，这是一种在专有辅药中的融合分子，可以提高细胞或非抗体免疫性。 解决潜伏性问题 除了候选疫苗已经进入临床试验的那些开发者以外，其它许多机构正在设计疫苗，进行临床试验前的准备工作。比如：巴斯德研究所的科学家们将在减毒过程中丢失的基因重新塞入卡介苗中，以提高疫苗的功效；同样，AERAS基金会和范德比特大学的合作人员正在对超氧化物歧化酶活性下降的卡介苗展开研究；在西班牙萨拉哥萨大学正在开发的活性MTB疫苗中，毒性基因被删除。 研究人员表示，要开发出功效更加强大的疫苗，对由疫苗激发的免疫反应展开深入的研究是至关重要的。为了掌握到更多的有关疫苗激发免疫反应的知识，南非结核病疫苗促进计划正在进行一项研究，对7000名接种了卡介苗的婴儿进行分析。 还有重要的一点是，要对结核病感染和潜伏性有更深的了解。大约90%接触到结核病的人从来不会得病，但是，这其中有相当数量的人遭遇到潜伏性感染，并且病情会在今后发作。盖茨基金会向以马克思普朗克传染病研究协会的科研人员为首的15家研究机构提供了1300万美元资助，以寻找到保护性免疫所具有的生物标记。研究人员正在对接触了结核病但没有发病的人和日后患上严重疾病的人在免疫系统的差异进行研究。 目前，大多数候选疫苗都被设计成为暴露前疫苗，用来防止结核病。然而，目前仍不清楚的是，有潜伏性感染的人接种了预防性疫苗之后，是否能够控制潜伏性的结核菌，防止疾病的发作。SSI正在对一只暴露后疫苗（即具有治疗作用，消除潜伏性感染的疫苗）进行评价。通过与药物治疗结合在一起，治疗性疫苗或许还可以用来治疗会被激活的疾病。 今年年初，科罗拉多州立大学的研究人员宣布，其正在开发一只新疫苗，该疫苗将在人感染上结核病之后发生作用。这是一种融合蛋白疫苗，它通过附着在特殊的免疫细胞受体上激发免疫反应，这种受体只负责识别MTB。人体试验有可能在今后2~3年里开始。 还有一种可能的做法，就是利用各个生命周期阶段的MTB抗原，开发多级疫苗。这类疫苗仍然处于早期开发阶段，它们的开发工艺相当复杂，其中一道难题就是避免产生相互的免疫干扰。 但是，要证明这些疫苗的保护作用，唯一的办法就是尽快进行人体试验。为此，AERAS、NIAID以及其它研究机构正在非洲、印度和东亚建设临床试验设施，他们还在试图与监管部门沟通，因为目前对结核病疫苗并没有清晰的监管通道。预计在今后几年里进行的Ⅲ期临床试验将是漫长和庞大的，它将包括大约14000名婴儿和25000名青少年，每项试验将至少花费1.2亿美元。 挖掘未来的商业潜力 据“抑制结核病合作伙伴”（Stop TB Partnership）估计，要实现在2015年之前推出一只新的结核病疫苗的目标，研发投入将需要花费36亿美元。而在那段时间里，可以募集到的资金大约为21亿美元，因此，资金缺口相当大。迄今为止，政府、公共卫生和私营机构已经承担了高风险、早期投资阶段的大部分工作。行业投入的不足可能来自于缺乏商业动力，这让结核病研发领域里的许多人感到担忧，因为要承受得起更长时间的新疫苗开发、生产和销售，行业的这种支持是必不可少的。 不过也有积极的消息传来，国际生物技术工业组织（BIO）“全球健康行动小组”在2006年10月发表的一份分析报告已经将结核病疫苗开发看作为私人资本投资大有作为的一项事业。该组织估计，一只替代卡介苗的产品每年市场规模将达到4.5亿美元；一只加强型疫苗的市场规模将接近8亿美元；一只新的初免-加强型复合产品的市场规模将达到10亿美元。有越来越多的证据显示，一些制药公司开始参与结核病疫苗的开发。 与此同时，AERAS基金会正在试图通过合作协议，确保新疫苗能够让病人用得上、用得起。2006年，AERAS开工建设自己的生产设施，可以为每年生产1.5亿~2亿剂rBCG或类似的疫苗提供原料，它已经与发展中国家的生产商合作生产制成品和经销产品。Jerald Sadoff说：“总之，我们的目标是要在今后7~9年里让新的结核病疫苗走向市场。”(http://www.ebiotrade.com/)
