上海交大等最新《细胞》挑战原有类泛素蛋白酶理论

　　生物通报道：来自美国休斯顿11月1日的消息，德州大学安德森癌症研究中心（M.D. Anderson Cancer Center）心脏学系，德州大学休斯顿健康科学中心（Houston Health Science Center），上海交通大学医学院的研究人员发现了一种能确保细胞在低氧（hypoxia）环境下生存的蛋白，这对于癌症研究意义重大，这一研究成果公布在11月2日的《Cell》杂志上。

文章的第一作者是来自安德森癌症研究中心和上海交大的程金科博士，通讯作者为安德森癌症研究中心的Edward T.H. Yeh教授。程金科博士目前已作为领军人才从安德森癌症研究中心引进回国，担任上海交大医学院医学科学研究院细胞信号传导研究室主任。这项成果是安德森癌症研究中心与上海交通大学医学院合作的结果。

研究人员发现了这种蛋白，即SENP1（Sentrin/SUMO-specific protease 1，类泛素蛋白酶1）在缺氧条件下调节hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α，缺氧诱导因子1) 稳定与活性的分子机制。这不仅解释了SENP1突变引起贫血的发生机制，更为重要的是，这一调控机制的发现，为肿瘤的防治提供了新的靶标和基础。

安德森癌症研究中心首席科学家Edward T. H. Yeh, M.D表示，“我们相信这一生物调控途径在肿瘤发育过程中扮演着重要的角色”，“之前我们就在前列腺肿瘤中发现SENP1表达水平很高，但是并不知道这是什么原因，现在通过研究我们了解了这个蛋白调控着整个缺氧应答过程，我们认为它在其它肿瘤类型中也起到了同样的作用。”

以往的研究证明肿瘤的生长过程中会出现缺氧的情况，因此需要更多的表达血管内皮生长因子（VEGF），周围血管于是向肿瘤方向集中生成，进而使获得了大量养分的肿瘤细胞得以继续增殖。而VEGF的表达则受到HIF1α缺氧诱导因子1的调节与控制。

在这篇文章中，研究人员利用基因敲除建立了类泛素蛋白酶1（类泛素蛋白酶是蛋白质类泛素修饰中的一个关键调控分子）的基因敲除小鼠模型。从这个小鼠所出现的贫血表型中，他们发现了SENP1在缺氧条件下HIF1α稳定与活性的分子机制，即肿瘤生长会伴随发生缺氧情况，此时血管内皮生长因子（VEGF）分泌会增加，接受到此信息后周围血管会“伸出援手”——血管向肿瘤中生成，从而为肿瘤细胞提供大量的养分，促进肿瘤细胞继续有恃无恐的生长。因此，抑制肿瘤血管的生成，成为肿瘤治疗中的一个重要的靶标。而HIF1α就是调节肿瘤血管生成的一个关键分子。

这一发表于《Cell》杂志的研究成果是Yeh实验室系列研究之一，研究人员发现了这种泛素相关蛋白Sentrin家族成员之一，之后他们命名为SUMO (Small Ubiquitin-related Modifier) 的蛋白，正如这些蛋白的名字含义一样，这些蛋白能结合在细胞中其它蛋白上，修饰其它蛋白的功能，或者帮助蛋白迁移，以达到生物调控的作用。由于这些蛋白结合在许多种蛋白上，并且能修饰它们，因此被认为与泛素蛋白相似。

迄今为止已发现SUMO能修饰1000多种蛋白，其中许多都属于转录因子，Yeh等任发现SENP1能将SUMO从蛋白上切除下来，这个动力学过程称为SUMOylation和deSUMOylation，并且目前已经发现了六种SENP家族蛋白。

Yeh表示，“这是第一次发现一种蛋白的SUMOylation过程会导致其降解”，“这与我们大家认为的理论相悖：传统理论认为SUMO能高便细胞的位置，但是不能降解它。现在发现SUMO能完成各种认为，包括泛素的功能，这极大的增加了SUMOylation过程的作用范围。”

同时Yeh也提及了这一研究对于癌症研究的帮助，“这一发现说明你可以抑制肿瘤种的SENP1，让SUMO靶向HIF1a，从而摧毁肿瘤”，“如果肿瘤不能生长，那么也就不能继续建立一个血液供应，生长并增值了。”
（生物通：张迪）

程金科

1983年从湖南农业大学兽医系本科毕业；
1989年获得中国农业大学兽医学院兽医病理学硕士学位；
1997年获得中国协和医科大学细胞生物学博士学位。
1998至2003年在美国得克萨斯大学M.D.安德森癌症中心从事博士后研究工作。

主要从事肿瘤基因治疗，蛋白质修饰与细胞信号传导的研究，尤其在通过研究蛋白质修饰来确立与肿瘤发生相关因子方面成绩卓著。先后发表论文44篇。

2007年3月，作为领军人才被上海交通大学医学院引进回国，目前在基础医学院、医学科学研究院工作。

原文摘要：
Cell, Vol 131, 584-595, 02 November 2007
SUMO-Specific Protease 1 Is Essential for Stabilization of HIF1α during Hypoxia
『Abstract』