RNA研发进程专题：“三朵金花”引领未来

RNA研发进程专题：“三朵金花”引领未来

　　

　从目前看来，RNA药物还处于“幼年期”。在研药物中，除了Opko健康公司治疗老年湿性黄斑变性的Bevasiranib进入Ⅲ期临床阶段之外，其他药物离商业化仍有一段距离。当前，药物的选择性优化、稳定性、给药途径和长期用药安全性等诸多问题，将是RNA药物成功应用于人类治疗疾病之前必须要解决的。  

 

　　RNA疗法能针对性地作用于疾病进程中数量有限的蛋白，克服了现有药物的主要缺陷。以RNA为基础的治疗方法，将带来数量巨大的药物靶标。目前已经在运用多种基因分子和途径来研究RNA疗法，包括反义RNA、短干扰RNA（siRNA）、小RNA（miRNA）、RNA构成酶等。

 

　　到目前为止，惟一获得批准的RNA反义药物是1998年8月27日得到美国FDA正式批准的诺华、Isis制药的福米韦生（fomivirsen、Vitravene），该药主要用来治疗艾滋病人的巨细胞病毒性视网膜炎。福米韦生的上市，预示着反义技术在药物领域已经结出果实，是药物发展的一个里程碑，从而将促进更多的反义药物产生。适体药物中惟一获得上市许可的是辉瑞、OSI制药的哌加他尼（pegaptanib，Macugen），用于治疗老年湿性黄斑变性（AMD）。

 

　　然而，上述两只药物都没有获得商业上的成功。福米韦生的适应人群比较狭窄；哌加他尼则面临着基因泰克的兰尼单抗（ranibizumab，Lucentis）的狙击，进而促使OSI制药作出了将公司眼科业务剥离出去的决定。

 

　　反义RNA

 

　　如果获得批准，ISIS301012将是RNA疗法第一个带来实质性收入的药物

 

　　RNA化学的重要进展推动了第二代反义技术的诞生，该技术有望突破传统途径的限制。目前，涉及到反义药物的生物学、化学和生产的专利超过1500项。

 

　　用于降血脂的反义RNA药物ISIS301012目前已进入Ⅱ期临床试验阶段，业内人士认为，该药非常有潜力。ISIS301012由Isis制药开发，该公司正与合作者开发治疗肿瘤、多发性硬化症、眼部疾病、艾滋病和肌萎缩性脊髓侧索硬化的反义药物。如果获得批准，ISIS301012将是RNA疗法第一个带来实质性收入的药物。

 

　　据悉，ISIS制药正在准备将ISIS301012用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症的快速审批，而ISIS301012已经获得该适应症的孤儿药身份。

 

　　Genta公司正在为B细胞淋巴瘤靶向药物oblimersen获得批准而进行长期而艰苦的努力。最近，Genta公司已经向美国提交了oblimersen用于治疗复发性慢性淋巴球性白血病的申请，向欧洲提交了oblimersen用于治疗转移性黑色素瘤的申请。但是，专家们认为成功的可能性微乎其微。Genta公司将于今年晚些时候开展oblimersen用于治疗晚期黑色素瘤的为期3年的Ⅲ期临床试验。

 

　　RNA干扰

 

　　这一申请具有积极的意义，将标志着短干扰RNA药物第一次系统性地进入临床试验阶段

 

　　曾有人预言，恐怕下一轮生物技术产业的光环将笼罩在RNA干扰技术头上。在RNA干扰技术于1998年获得诺贝尔奖之后，RNA干扰技术已经迅速发展成为一种创新性的治疗疾病的方法。

 

　　在研药物中，Opko健康公司的短干扰RNA药物Bevasiranib进入了Ⅲ期临床试验，试验证明其安全性和耐受性良好，可有效治疗近视和器官损害，因此被业内看好。

 

　　同为治疗湿性老年黄斑变性的眼力健公司（Allergan）的AGN211745正进入了Ⅱ期临床试验。早期的临床试验显示，AGN211745能改善或稳定一部分病人的视力。

 

　　今年早些时候，第3个用于治疗湿性老年黄斑变性的短干扰RNA药物RTP801i进入I期临床试验，该药由辉瑞、SilenceTherapeutics公司和夸克生物技术公司（QuarkBiotech）共同研发。

 

　　整体来看，在短干扰RNA领域表现较为突出的是Alnylam制药，其在研药物ALN-RSV01正处于治疗呼吸道合胞体病毒感染的Ⅱ期临床试验；而其用于治疗自然感染病人的Ⅱ期临床试验将于2008年开展。据了解，Alnylam将在今年提起一项新药申请，要么是治疗高胆固醇的ALN-PCS01，要么是治疗肝癌或其它实体瘤的ALN-VSP01。这一申请具有积极的意义，将标志着短干扰RNA药物第一次系统性地进入临床试验阶段，从而克服短干扰RNA上市过程中的一个重大障碍。而在该领域的成功和失败，则意味着成为其能否真正走向大众化从而实现商业利益的最大化。

 

　　小RNA

 

　　miRNAs将是更具有治疗潜力的领域

 

　　miRNA已经被认为能调节占所有人体基因中30％的基因表达。但是，相对与针对单个基因的反义RNA或短干扰RNA来说，靶向的miRNAs具有针对整个疾病途径的潜力。也就是说，miRNAs将是更具有治疗潜力的领域。

 

　　最近，Isis公司和Alnylam公司就是为了在miRNAs取得研究进展，为了双方的miRNA药物专利，合作成立了RegulusTherapeutics公司。Regulus研究的领域包括了肿瘤、其他病毒性感染性疾病、代谢性疾病和炎症疾病，其正在攻克的项目的靶标是在丙肝病毒感染过程中需要的内源性宿主基因miR-122。

 

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　　反义药物蓬勃发展

 

　　随着分子生物学和遗传工程的发展，基因治疗应运而生，反义技术是其中一种，它的基础是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义核酸，从而抑制特定基因的表达，包括反义DNA（asDNA）、反义RNA及自催化性核酶（Ribozyme），它们通过人工合成和生物合成获得。

 

　　反义寡核苷酸是一类经人工合成或构建的反义表达载体表达的寡核苷酸片段，长度多为15~30个核苷酸，通过碱基互补原理，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，从而调节细胞的生长、分化等。根据结合部位的不同分为反义DNA、反义RNA（asRNA）、自催化性核酶（ribozyme）。

 

　　据国际著名医药咨询公司F&S的首席经济师估计，2006年全球生物工程药品中反义药物的总销量估计只有10亿~20亿美元，故目前在国际医药市场上仍为一小品种。但可以预计，随着第二代乃至第三代反义药物的问世，以及专治某些疑难杂症，如神经胶质瘤、慢性白血病、风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性结肠炎、牛皮癣以及心血管再狭窄等的反义药物的上市，到2015年，全球反义药物总销量将不断增长。

 

　　在经历了长达20多年的研究以后，国外的反义药物开发已进入蓬勃发展阶段。据了解，以美国和德国为主的西方发达国家所开发并已进入临床试验阶段的反义药物新药超过了数十种，处在实验室研究阶段的反义药物更多达上百种。