辉瑞和默克的“高密度脂蛋白纷争”又起

辉瑞和默克的“高密度脂蛋白纷争”又起

　　

    2007年11月6日，在美国心脏病协会年会上，有两个报告格外引人关注。辉瑞公司（NYSE:PFE）报告了有关提高体内高密度脂蛋白(HDL)导致心脏病患者死亡率增高的分析，默克公司（NYSE:MRK）则宣布向FDA申报提高HDL水平的新药上市。一时间，关于提高HDL水平能否有效预防心血管疾病的争论又起！  

        与人心血管疾病密切相关的“血脂”由三个内容组成，低密度脂蛋白LDL、甘油三脂和HDL。目前的认识是，LDL和甘油三脂是导致心血管疾病，如冠状动脉粥样硬化和血管硬化等的元凶（至少是主要凶手），所以，LDL也称为“坏”脂蛋白；而绝大部分数据表明，较低水平的HDL具有罹患心血管疾病的高风险，也就是说，高水平的HDL能够预防心血管疾病，HDL可把多余的LDL从血液中清除出去，所以HDL也称之为“好”脂蛋白。对于LDL有害这一概念已成定论，这几年降血脂药物一直占有处方药最大的份额。辉瑞的Lipitor和默克的Zocor在2001-2005年之间分获处方药销售的冠亚军。但是，Zocor已于2006年失去专利保护，Lipitor的专利也将于2011年到期。为把握血脂调控这一巨大市场，长期以来，包括辉瑞、默克和罗氏Roche等制药业巨头一直在致力开发提高HDL的新药。  

        1990s后期，一个至关重要的发现为研发提高HDL药物奠定了理论基础和实验基础：甘油三脂运送蛋白（CETP）抑制剂能够提高HDL浓度。辉瑞率先研究了Torcertrapib，在澳大利亚悉尼心脏病研究所的带领下开展了超大规模III期临床研究。研究包含15067个病人，患者都具有罹患严重心血管疾病的高风险。实验组为Torcertrapib伍用Lipitor，对照组为单独使用Lipitor，思路很清楚，提高HDL的同时降低LDL与单纯降低LDL比较。适应症是降低心血管疾病的风险，试验整整进行了2年。结果发现实验组比对照组因心血管疾病死亡的风险提高了58%？！实验组死亡93人，约7500人的对照组死亡59人。而检测数据表明，试验组大幅度地提高了HDL（平均提高72%），同时降低了LDL（平均约25%）。很明显，提高HDL的水平并没有达到预期效果，反倒提高了心血管疾病和死亡的风险。去年12月，辉瑞决定终止Torcertrapib的研究。造成这种局面最可能的原因是Torcertrapib提高了醛固酮的水平，后者是参与血压调控的重要因子（激素）。有科学家解释了醛固酮如何通过提高血压增加了Torcertrapib的致病风险。但也有人怀疑CETP抑制剂本身有问题。总之，HDL理论受到怀疑。辉瑞的分析结果发表在最新一期的新英格兰医学杂志NEMJ上。  

        然而，默克给我们讲述了另一个故事。该公司的Cordaptive也是提高HDL的新药候选者。默克组织了包含1400名患者、历时12周的III期临床研究，试验组为Cordaptive伍用Zocor，对照组为单独服用Zocor。没有发现患者有血压增高的现象，同时，HDL得到有效提高，LDL和甘油三脂得到有效降低。默克准备利用Cordaptive中的活性成分Niaspan和Zocor中的活性成分综合成新药MK-524B，计划明年申报新药。有专家评论：“MK-524B极可能成为治疗和预防心血管疾病的新策略”。  

        HDL是好是坏？就目前来讲还难下结论，HDL的成分和作用也决不简单。默克的临床研究规模和时间远不及辉瑞。美国FDA不会轻易批准默克的MK-524B，一定会要求默克扩大研究规模，提供更多的安全和疗效数据。