自体干细胞基因疗法能治疗肌营养不良

【字体: 时间:2007年12月14日 来源:科学网

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  杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy DMD)是一种慢性退化疾病,病因在于发生了中断抗肌萎缩蛋白(dystrophin)mRNA阅读框(reading frame)的基因变异,从而使肌纤维膜缺少抗肌萎缩蛋白。某些情况下,强制排除单个exon基因能恢复部分阅读框,并且产生较短的功能蛋白。

  
杜兴肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy DMD)是一种慢性退化疾病,病因在于发生了中断抗肌萎缩蛋白(dystrophin)mRNA阅读框(reading frame)的基因变异,从而使肌纤维膜缺少抗肌萎缩蛋白。某些情况下,强制排除单个exon基因能恢复部分阅读框,并且产生较短的功能蛋白。
 
在12月13日出版的《细胞—干细胞》(Cell Stem Cell)上,来自意大利和法国的科学家利用一种表达反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)的慢病毒载体(lentiviral vector)来形成足够的exon排除,并修正DMD去除CD133+干细胞造成的最初阅读框位移。结果发现,来自DMD患者血管或肌肉中的CD133+经过基因修正后,能使病人肌肉形态和功能得到显著恢复,并且增加小鼠模型中抗肌萎缩蛋白的表达。
 
研究小组分离了DMD CD133+干细胞,并分析了移植到小鼠模型后参与肌肉再生的能力。研究中科学家分别使用了两种CD133+干细胞,它们分别来自血液和骨骼肌。之前,科学家已经了解血液CD133+干细胞的肌浆蛋白潜力,但研究小组证明,从肌肉中分离出的CD133+干细胞同样能分化成肌肉和内皮细胞。因此,小组可以比较两种干细胞的分化能力。
 
结果表明,经过基因改造的这些细胞能保护再生的肌纤维,并且来自血液和肌肉的CD133+干细胞都能分化为萎缩骨骼肌中的卫星细胞。此外,进一步研究发现,这些干细胞能参与肌肉再生,并补充卫星细胞数量。在对病人进行了干细胞动脉移植后,研究小组通过分析肌肉力量和耐受力后发现,骨骼肌形态和功能都得到了很好的恢复,并且治疗中使用的为病人自体干细胞,这大大降低了免疫排异反应的可能。
 
但是对于临床应用而言,结合基因和干细胞的治疗方法会带来一些问题,特别是在生物安全性上。这主要来源于慢病毒载体对DMD干细胞基因缺陷的修正,它可能扰乱肿瘤抑制基因等,从而导致癌症发生。因此,针对exon排除过程的进一步研究将增加科学家对其内在机制的了解,并最终改进治疗杜兴肌营养不良症的基因细胞疗法。
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