免疫细胞“吃”癌

【字体: 时间:2007年12月18日 来源:文汇报

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  免疫细胞“吃”癌

  

癌症治疗新动向

        

抗体治疗

        

        由于抗体技术的发展,至今全球已报道的抗体有10多万种,其中基因工程抗体有1000多种,人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于癌症诊断与治疗,FDA至今已批准18个抗体上市,其中8个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。单克隆抗体之所以颇受青睐,是由于单克隆抗体具有以下难以比拟的技术优势:比传统生物药物产品开发过程更快捷,疾病治疗的靶点特异性高,副作用低,患者治疗依从性好,具有携带各种“武器”到达靶目标的能力(包括药物、放射性物质、毒素)及诱导针对疾病的免疫反应的能力。

        

        抗体技术的发展使抗体治疗肿瘤在近几年取得了突破性进展。治疗淋巴瘤的抗体Rituxan已治疗了30多万例病人,单药治疗总反应率为50%,该药用于一线治疗总反应率为60%-75%,疗效明显好于二线治疗,其疗效与化疗治疗相同,但几乎无副作用,联合化疗有效率高达80%以上;针对VEGF的抗体Avastin使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月,FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助,因此被批准为晚期结肠癌一线用药。

        

穿膜蛋白治疗

        

        肿瘤细胞与正常细胞虽然在细胞表型有区别,但它们之间更大的区别在于细胞内的信号转导途径的差异,日前有多个小分子药物通过抑制信号传导的药物如Sti571进入临床治疗,已成为肿瘤靶向药物的主力军。

        

        在过去15年中,科学家发现了多个可以穿入活细胞的小肽。用这些小肽携带外源物质进入细胞,效率非常之高。

        

        应用穿膜肽可以产生三个方面靶向肿瘤的目的:1.对于肿瘤特异性激活信号转导途径的关键性转录因子进行失活突变,使其能与该关键性转录因子竞争结合但不产生转录活性,通过穿膜肽与其融合,从而关闭该信号转导途径。2.用穿膜肽导入肿瘤细胞已失活的转录因子,激活抑制肿瘤的生成。3.利用肿瘤细胞特异性激活的一些蛋白酶,通过其凋亡基因插入该酶的切割位点,因此只要有该酶存在,就可以产生凋亡蛋白,从而特异性杀死肿瘤细胞。

        

        目前这些方法还处于初步实验阶段,还有很多问题需要解决,如穿膜肽并非可以穿入所有细胞,其穿入机制也不明确,诱发针对穿膜肽的免疫反应会干扰它在体内的疗效。

        

靶向治疗

        

        某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性,利用细胞这一特性,携带病毒载体进行系统给药治疗,与单纯的病毒载体相比具有以下优势:1.细胞比病毒的半衰期长,允许一些靶向错误的细胞有足够长时间重新循环到靶组织中去,2.细胞可能会粘附在血管,但通常应当发展一些避免在缺乏特殊信号而被捕获的机制,3.在循环中细胞不会被网状内皮系统所清除,4.自体细胞不会被免疫细胞所吞噬,5.细胞载体选择性反应于肿瘤微环境及肿瘤细胞的信号,从而进入肿瘤内部。

        

        近几年的研究发现,有几种细胞可以胜任这项特殊的“运输”工作,包括一些免疫细胞,如巨噬细胞、T细胞、NK细胞、eosinophils;异体肿瘤细胞,以及目前研究最热的干细胞,如血管前体细胞、间充质干细胞等。这些肿瘤趋化细胞可以感应肿瘤微环境发出的信号,具有追踪肿瘤、传递基因的作用。

        

        在细胞靶向载体研究中,还需要更清楚地认识细胞是如何识别肿瘤信号的引导,这方面研究深入,必将会人工设计出更为特异及有效靶向肿瘤的细胞载体,它犹如将白细胞驱向炎症部位,从真正意义上实现肿瘤的生物导弹的作用。

        

干细胞治疗

        

        肿瘤干细胞概念很早就有人提出,但直到最近几年才真正受到重视。肿瘤干细胞是指在肿瘤中含有少数具有无限增殖潜能的细胞,驱动肿瘤的形成和生长。目前已在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实。尽管它是否存在于所有肿瘤中仍有争议,最近在多种肿瘤细胞系中发现存在类似干细胞的少数细胞亚群,它们像正常干细胞一样多处于细胞周期的静止期,不像大多数快速增殖的肿瘤细胞,因此对常规放化疗不敏感。由此,可以推测很多肿瘤细胞中可能存在肿瘤干细胞,虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数,但它极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。由于不能彻底杀灭肿瘤干细胞,仍存在3-4年后复发的几率。

        

        因此,设计针对肿瘤干细胞的治疗方案是非常重要。如果在肿瘤局部能实现高浓度的治疗性药物,利用穿膜肽可以将小肽穿入细胞质、甚至细胞核中,通过专门设计的特异性抑制其信号活性的转录因子,从而特异性杀灭肿瘤干细胞。

        

        最近,美国华裔科学家崔征和他的同事获得食品药品管理局(FDA)的许可,将对人们的抗癌能力进行一番筛选。从抗癌能力特别强的人身上所提取的免疫细胞,在实施血型匹配后,即可注入癌症患者的体内。

        

        我们每个人都具有某种抗癌变的能力,它是通过能识别和杀死肿瘤细胞的所谓NK免疫细胞来实现的。尽管这些细胞的影响范围至今尚不明确,但崔征等人已发现:庞大得多的免疫细胞群,即所谓的粒性白细胞还能吞噬癌细胞;至于这些细胞的疗效,则是因人而异的。

        

        崔征曾对100多人进行血样采集,然后将血液中的粒性白细胞同宫颈癌细胞相混合。结果,有一名志愿者的粒性白细胞在24小时内“吃掉”97%的癌细胞,而另一个健康人的粒性白细胞只“吃掉”约2%的癌细胞。从目前的实验结果来看,在超过50岁的人身上,抗癌能力的平均值比较低,癌症患者的这个值就更低了。当人们承受精神压力和处于某些季节时,这个平均值也会有所下降。“从11月到来年4月间的整个冬季,似乎谁也不具备任何抗癌变的能力。”崔征博士声称。这一初步研究成果,是他在英国剑桥大学今年9月举行的抗衰老会议上公布的。

        

        初步的研究证据表明:抗癌能力在人际之间的转移是切实可行的。目前已有研究人员从捐献者身上提取粒性白细胞,将它们用于那些免疫系统因例如化疗而变得脆弱不堪的人,其疗效尚在观察之中。去年,崔征也从抗癌能力特别强的小鼠身上提取出粒性白细胞,将它们注射到已患癌症的小鼠体内,结果病鼠的肿瘤开始逐渐缩小,在几周内完全消失,由此成功地治愈了一批患不同癌症的小鼠。

        

        崔征希望,明年夏季开始在美国进行临床试验。届时,粒性白细胞的潜在捐献者,其免疫系统可望达到最佳状态。

        

        “将提取自一个人的抗癌免疫细胞用于另一人,这种观念在当前已成为热议的话题。”伦敦圣巴塞洛缪癌症研究中心的癌症免疫学家约翰·格里本说。但他又指出,要将这种治疗法应用于人体,则必须十分谨慎,因为“如果使用活的细胞,那就存在一种理论上的风险:诱发移植物危及宿主的疾病,它可能是致命的。”这正是免疫系统遭到破坏的病人所面临的一个特殊问题,移植的细胞会在那里增殖扩散而取代宿主的免疫系统,最终摧毁骨髓中的细胞。崔征表示,将同FDA合作,以期将这种风险减小到最低限度。

        

        (何积惠    编译)
 
 

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