本期《自然》两篇文章解析p53新突破

　　

生物通报道：在本期（2月8日）《Nature》杂志上，来自冷泉港实验室，霍德华休斯医学院，Sloan-Kettering癌症研究中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ，MSKCC)，以及麻省理工肿瘤研究中心的研究人员发现在小鼠体内肿瘤p53功能的恢复会引起肿瘤缩小，文章认为肿瘤的维持需要在p53活性缺乏的前提下，这也就说明了p53的恢复也许可以减少人类癌症疾病。

原文摘要：
Nature 445, 656-660 (8 February 2007) | doi:10.1038/nature05529; Received 26 September 2006; Accepted 13 December 2006; Published online 24 January 2007
Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas
[Abstract]

Nature 445, 661-665 (8 February 2007) | doi:10.1038/nature05541; Received 26 September 2006; Accepted 13 December 2006; Published online 24 January 2007
Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo
[Abstract]

在上世纪90年代早期，TP53（p53的编码基因）被广泛认为是一个肿瘤抑制基因，它处在细胞各种胁迫反应途径的十字路口上。p53在细胞周期捕获，DNA修复，细胞衰老、分化、调亡等过程中都起着重要的作用，它能修复损伤细胞，或者除去严重损伤的细胞从而避免这些细胞对机体的危害作用。由于p53的多功能性，在它的编码基因TP53上发现很多突变都会影响到p53的功能。因此p53多年以来一直是肿瘤研究的热点领域。

在第一篇文章中，来自冷泉港实验室，霍德华休斯医学院，Sloan-Kettering癌症研究中心的Scott Lowe等人利用四环素诱导的RNA干扰实验（tetracycline-inducible RNA interference）发现p53缺失对于恶性肿瘤是必需的，并且阐明了细胞衰老过程是如何于天然免疫系统一起来一直肿瘤生长的。

在第二篇文章中，来自麻省理工癌症研究中心，麻省总医院分子影像研究中心等处由Tyler Jacks领导的研究小组利用雌激素应答Cre重组酶（estrogen-responsive Cre recombinase）实验，建立了一种缺乏p53，能自发生成肿瘤小鼠模型，这些小鼠在收到药物治疗刺激后能激活p53，研究人员发现发现p53复原会导致快速p53活化，从而引起肿瘤消退退。

这两项研究都说明在已经形成的肿瘤中即便短暂地重新激活内生p53的功能，也能引起一些动物模型中的癌症发生消退。在一些肿瘤中，p53重新激活会引起与一个有助于肿瘤清除的先天免疫反应相关联的细胞老化。这些实验利用基因操控来改变p53的水平，但它们对认为能够提升p53水平的药物可用于治疗癌症的观点进一步提供了支持。
（生物通：万纹）

附：
中南大学肿瘤研究所等发表p53新发现

生物通报道：LKB1基因是一种重要的抑癌基因，之前的研究证明LKB1与p53关系密切：LKB1可以激活p53靶基因p21/WAF1，近期来自美国宾州Wistar研究所（Wistar Institute）基因表达与调控计划组，以及中国湖南中南大学湘雅医学院肿瘤研究所（Cancer Research Institute）的研究人员进一步研究了LKB1是否是这个过程中的关键因子。这一研究成果公布在《Cancer Research》杂志上。

研究报告的第一作者是来自湘雅医学院肿瘤研究所的曾平遥（Ping-Yao Zeng，音译）博士。

LKB1基因是一种保守的肿瘤抑制基因，其编码产物为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。LKB1的功能主要是使细胞周期阻滞在G1期、促进细胞凋亡和调节胚胎血管形成等。LKB1基因的胚系突变是Peutz-Jeghers综合征的主要致病因素，在散发肿瘤中也发现有LKB1基因突变，其中以肺腺癌和子宫颈粘液微偏癌突变率较高，分别达30％和55％左右。

之前的研究证明LKB1可以激活p53靶基因p21/WAF1，但是LKB1是否在这个基因启动过程中直接起作用至今尚不清楚。在这篇研究中，研究人员发现与之前的结论一致，LKB1确实可以稳定体内p53，与p21/WAF1激活过程密切相关。LKB1可以在细胞核内与p53物理性交联，直接或者间接的使p53 Ser15和Ser392磷酸化，而且研究人员也发现这两个p53残基对于LKB1依赖性细胞周期G1期停留是必需的。进一步染色质免疫共沉分析（Chromatin immunoprecipitation）表明LKB1直接加入了p21/WAF1启动过程，以及其它p53的激活启动，最后研究结果也表明将LKB1基因融合到缺陷型p53（激活位点被敲除）可以提高p21/WAF1的激活。这些结果都说明LKB1确实是在p21/WAF1基因激活过程中扮演着直接作用。