生物通报道：腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)介导的CDK抑制剂p27kip1的磷酸化，促进p27kip1的稳定（stabilization），诱导p27kip1在细胞压力反应中进行自噬 (autophagy)。
细胞周期调控因子p27kip1在调节细胞周期进程中发挥重要作用。高表达导致细胞周期停滞，低表达或不表达导致细胞凋亡。美国德州大学安德森癌症中心以及加拿大多伦多大学等单位的研究人员发现，p27kip1第198位苏氨酸（Thr-198）的磷酸化会增强其稳定性，在营养匮乏的环境中进行自噬(产能细胞器的分解代谢)和继续细胞增殖。研究详细内容刊登于《Nature Cell Biology》。
Gordon B. Mills等研究人员从周期中的MCF-7细胞分离p27kip1，利用双向磷酸酰化多肽图谱（two-dimensional phosphopeptide mapping，生物通编者译）鉴别出7个磷酸化位点。Mills等发现将其中Thr-198磷酸化位点突变，会使蛋白变得稳定（protein stabilization）。已知提高的p27kip1表达量会导致细胞周期停滞，研究人员发现血清匮乏环境中，细胞p27kip1的稳定与自噬作用同时出现。
AMP由代谢应激（metabolic stress）产生，通过对p53等靶标进行磷酸化阻止细胞周期进程和蛋白质合成，AMPK可以感觉细胞内AMP的表达水平。奇怪的是，体外实验显示，AMPKα1重组子会对Thr-198的p27kip1磷酸化。而且，细胞饥饿状态下，AMPK的活化作用导致p27kip1介导的自噬作用。这些发现将p27kip1的活性和细胞微环境联系起来，提示营养水平在介导p27kip1蛋白稳定性中发挥关键作用。很明显，MAPK-、AKT-和UV反应途径不会影响静止细胞Thr-198的磷酸化。
文章中说，p27kip1是细胞在营养匮乏环境中进行凋亡/自噬的关键决定因素，siRNA将饥饿细胞的p27kip1沉默会导致细胞凋亡。同样，从p27kip1敲除小鼠分离出来的小鼠胚胎纤维原（mouse embryonic fibroblasts ，MEFs）在对AMPK活化反应中出现凋亡迹象，野生型MEFs呈现广泛的自噬迹象。在寻找与p27kip1相互作用的会影响自噬反应蛋白的过程中，Mills等发现细胞周期蛋白激酶4（cyclin dependent protein kinase 4，Cdk4）优先与磷酸化的p27kip1结合、敲除Cdk2或者Cdk4都会刺激自噬。
这些结果对p27kip1在细胞周期中的作用进行了细致描述：高表达导致细胞周期停滞；低表达促进营养匮乏环境中的细胞进行自噬；敲除p27kip1会导致细胞凋亡。
肿瘤微环境是一个营养匮乏和细胞压力位点，所以这项新发现提供了一个研究“恶劣”环境下肿瘤细胞逃脱凋亡命运的新着眼点。（生物通记者 小粥）
Original References:
Jiyong Liang, Shan H. Shao, Zhi-Xiang Xu, Bryan Hennessy, Zhiyong Ding, Michelle Larrea, Seiji Kondo, Dan J. Dumont, Jordan U. Gutterman, Cheryl L. Walker, Joyce M. Slingerland and Gordon B. Mills.
The energy sensing LKB1-AMPK pathway regulates p27kip1 phosphorylation mediating the decision to enter autophagy or apoptosis.
Nature Cell Biology 9, 218 - 224 (2007)
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