蒲慕明带领神经所飞速发展

　　

中科院神经所于1999 年 11 月 成立以来，在所长蒲慕明博士的带领下发展迅猛，研究成果屡登国际权威杂志。以下是蒲慕明简介和神经所近半年中的重大科技成果。

 

蒲慕明博士，1974 年在美国 Johns Hopkins 大学生物物理系获博士学位；1974 年至 1976 年在美国 Purdue 大学生命科学系做博士后研究；1976 年9 月至 1985 年3 月在美国加州大学 Irvine 分校生物物理系任助理教授、副教授、教授；1985 年4 月至1988 年8 月在美国耶鲁大学医学院分子神经生物学系任教授；1988 年7 月至 1995 年12 月在美国哥伦比亚大学生物学系任教授；1996 年1 月至 2000 年 10 月在美国加州大学圣地亚哥分校生物学系任 Stephen W. Kuffler 讲座教授。1998 年 7 月筹建神经科学研究所；1999 年 11 月 27 日起任中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所所长。2000 年9 月起任美国加州大学 Berkeley 分校分子与细胞生物学系 Paul Licht 杰出讲座教授、2002 年起任神经生物学部主任。

                            

蒲慕明博士主要从事轴突导向和突触可塑性的分子与细胞机制研究，是一位国际著名的神经生物学家。获得奖项及荣誉称号包括：美国 Javitz Neuroscience Investigator Award（1998）、台湾 Academia Sinica Member （2000）、美国 AAAS Fellow （2001）、美国 Ameritec Prize （2001）、吴瑞学会奖（2002）、法国 Ecole Normale Superieure 大学荣誉博士学位（2003）、中国国际科学技术合作奖等。任 Journal of Cell Biology （94-01）、Neuron （99-）、Journal of Neuroscience （99-04）、NeuroSignals （01-）、Current Opinions in Neurobiology （04-）、Biochemical & Biophysical Research Communications （03-） 等学术期刊的编委。他目前还担任日本 RIKEN 脑研究所顾问委员会的委员。

 

神经所近期研究成果一览：

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1 发现Netrin引起轴突生长和导向的新机制

 

在神经系统发育过程中，新生神经元的轴突要经历漫长的历程才能到达预定的脑区，然后与靶区神经元建立突触联系进而形成神经系统复杂的网络系统。因此，发育中轴突的生长和导向是形成正常神经系统功能的前提和保证。相反，轴突发育的异常会导致多种神经系统疾病，包括智力障碍和癫痫发作等。

          

Netrin是一种存在于发育中神经系统内的一种分泌蛋白，它具有刺激轴突生长和在特定的区域诱导生长中轴突转向的作用。中科院神经所丁玉强研究组与美国乔治亚医学院熊文诚实验室通过合作研究，发现了Netrin发挥作用的新途径。一种称为Myosin X的肌凝蛋白可与Netrin受体DCC的胞内段结合，并将DCC牵引至生长中神经轴突的尖端，进而感受Netrin的作用。在体和离体的试验证据均表明破坏这种结合可导致Netrin诱导的轴突生长和投射障碍。这项合作研究结果在1月21号在线发表在《Nature Cell Biology》。

 

2 NMDA受体NR2A亚基在癫痫病产生中的作用

 

癫痫病是常见的神经系统疾病，发病率约为1-2%，尤其在儿童中发病率更高，15%以上有热惊厥史的儿童数月或数年后可以形成癫痫病灶。另外中风、 外伤、脑炎等脑损伤也可导致癫痫病。 癫痫具有反复性发作的临床特征，即在细胞水平上表现为大脑神经元超同步放电所引起的突然性、反复性、短暂性脑神经系统功能紊乱。至今对癫痫病的防治仍缺乏有效手段，临床上现有药物只是缓解癫痫发作症状。

 

NMDA受体在癫痫病的产生过程中起着至关重要的作用。熊志奇研究组发现NMDA受体的两种不同亚基NR2A和NR2B介导细胞内不同信号的通路，对脑源性神经营养因子(BDNF)的表达和细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 磷酸化的激活有不同的作用。即选择性抑制NMDA受体的NR2A亚基能降低BDNF mRNA的表达，选择性抑制NMDA受体的NR2B亚基能降低ERK1/2磷酸化。进一步的研究发现，在模拟人类颞叶癫痫病的两种经典动物模型－－电刺激点燃模型和匹罗卡品模型中，给予NMDA受体的NR2A亚基的拮抗剂能延缓癫痫病的形成，同时抑制癫痫持续状态诱发的苔藓纤维发芽这一病理现象；阻断NMDA受体的NR2B亚单位却没有上述作用。实验还发现，阻断NR2A或NR2B亚单位其中之一能明显减少癫痫持续状态引起的神经元细胞死亡，说明NR2A或NR2B亚单位都参与神经元细胞死亡。基于抑制NMDA受体NR2A亚基的药物可以通过特异的抑制NR2A亚基从而抑制癫痫病的产生。研究工作发表于2007年1月18日出版的《Journal of Neuroscience》杂志上。

 

The Journal of Neuroscience, January17, 2007, 27(3):542-552; doi:10.1523/JNEUROSCI.3607-06.2007

Differential Roles of NR2A- and NR2B-Containing NMDA Receptors in Activity-Dependent Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Regulation and Limbic Epileptogenesis[Abstract]

  3 神经发育研究组在中脑和后脑发育基因调控的最新研究成果（图）

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神经系统发育中的一个基本问题是，单一的神经管如何被细分为不同的部分进而发育成为结构和功能各异的脑区。在早期神经管发育中，在中脑和后脑交界处存在一个称为菱脑峡的区域，它分泌FGF8和WNT1等诱导分子，并作为一个组织中心（Isthmic Organizer）来调控中脑和后脑的发育。

 

2007年1月15日即将出版的《Development》杂志上发表了神经发育研究组关于发育早期中脑和后脑发育的最新研究成果。研究发现一种称为Lmx1b的转录因子在胚胎早期中脑和小脑发育过程中起着重要的作用。Lmx1b基因缺失的小鼠中脑和小脑发育不全，他们进一步的研究阐明了发生这一缺陷的分子机制。表达在菱脑峡的Lmx1b基因，控制菱脑峡内诱导分子Fgf8初始表达以及Wnt1和其他相关基因（Pax2、Gbx2和En1/En2）表达的维持，从而达到控制中脑和小脑发育的作用。

 

该项研究工作是在丁玉强研究员指导下，由研究生郭超、仇海燕等组成的研究小组历时两年半时间完成的。

 

4 神经元极性建立的新机制

人类大脑是一个由数以亿计的神经元构成的网络结构，每个神经元通过其突触按照一定的方式相互连接，彼此调节,从而控制从呼吸、心跳到感觉、认知等各个层次的生理活动。神经元的形态和功能千差万别，但均有一个共同的特征，就是有一根细长的轴突和多根复杂的树突。神经元这种特殊形态的形成过程称为神经元极性建立。这种极性形态是神经系统构成功能网络的基础。

 

2006年7月31日出版的《J.Cell Biol》杂志上发表了我所关于蛋白质降解和神经元极性建立的新机制的最新研究成果。研究发现：在建立和维持神经元极性的过程中，蛋白激酶 B（Akt）和糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的不对称性激活起非常关键的作用。但是它们如何在局部被调节的机制不清楚。我们发现在这一过程中，泛素蛋白酶系统可以通过调节Akt的局部稳定性来调节GSK-3β信号通路。在免疫荧光化学和激光激活的GFP融合的Akt蛋白实验中，我们发现当神经元极性建立时，Akt选择性的在那些将要成为树突的分支降解，而保留在那些将要成为轴突的分支尖端。并且如果我们抑制泛素蛋白酶系统就可以抑制Akt从多数突起尖端消失，从而使神经元长出多根很长的轴突。这些结果证明了蛋白质的局部降解对于神经元极性是必须的。该项工作是在王以政研究员指导下,由其研究生闫冬、郭黎组成的研究小组历时二年半时间完成的。

 

Requirement of dendritic Akt degradation by the ubiquitin–proteasome system for neuronal polarity

Dong Yan, Li Guo, and Yizheng Wang
J. Cell Biol. 2006 174: 415-424. Published Jul 24 2006, 10.1083/jcb.200511028. [Abstract] [Full Text] [PDF] [Supplemental Material Index]