一项意想不到的发现为研究T细胞发育、治疗免疫系统疾病提供了参考。详细内容刊登于4月5日在线版《Science Express》，不久会被《Science》刊载。

生物通报道：Scripps 研究所的研究人员发现，调节信使IP4（一种小的可溶性分子），增强了三个不同PH结构域蛋白与膜脂PIP3的结合力，抑制IP4表达会导致蛋白与膜结合力下降，T细胞发育过程中关键信号途径分子活性下降，T细胞无法成熟，动物模型患有严重自身免疫性疾病。

研究小组带头人Karsten Sauer说：“这项发现改变了我没对T细胞受体信号途径，以及一个已经普遍认可的信号传递机制——蛋白通过PH结构域募集到膜的认识。”此实验之前的普遍观点是，带有PH结构域的PIP3向膜的聚集主要是受PIP3的供给和周转调节。此次实验证明，IP4增强了PH结构域与PIP3的结合力，实际上是聚集PIP3的能力。另一个全新发现是，PH结构域蛋白可以通过PH结构域聚集，这种聚集可能增强了膜结合过程。

Sauer用两种模型解释IP4增强PIP3结合力的机制。第一种模型中，IP4与一个PH结构域结合并将其结构改变为一种对IP4和PIP3有高亲性的结构，即已知的“诱导契合”（induced fit）模型。第二种模型中，PH结构域先聚集起来，IP4与蛋白的一个结构域结合迫使其它结构域发生改变，以便复合物更容易与PIP3结合，这种过程即已知的“变构”（allosteric）或“协同”（cooperative）机制。

Sauer将IP4比作一个聪明的工程师。当你要将船停泊在一个并非完全兼容的码头时，码头会派遣工程师IP4，根据码头改装你的船只。

T细胞发育

T细胞受体信号刺激PIP3和IP4生成，导致胞液蛋白向细胞膜聚集。这种受体信号是T细胞免疫作用的部分机制。T细胞发育缺陷会导致风湿性关节炎等自身免疫性疾病，甚至AIDS。Sauer等利用ItpkB（产生IP4的酶）突变小鼠模型，证明没有ItpkB酶，T细胞不能成熟。

T细胞发育由受体信号途径调节，信号错误会导致程序性细胞死亡。未成熟T细胞（双阳性T细胞）中，如果信号正确，细胞会在胸腺中经过阳性选择发育为成熟的CD4或CD8单阳性（SP）T细胞。损伤的或无功能的细胞被清除。

IP4在T细胞受体被刺激后才产生。如果由于缺乏ItpkB而不能产生IP4，重要的信号途径分子（包括蛋白酪氨酸激酶Itk）便不能正确募集到细胞膜。Itk是T细胞中另一种酶PLC g1的关键催化剂。PLC g1产生二级信使IP3和DAG，在许多细胞的信号传递中发挥重要作用。实验显示，ItpkB缺乏的双阳性细胞中，PLC g1的活性下降，DAG数量异常。没有对T细胞的阳性选择至关重要的IP4或DAG，这些ItpkB缺陷T细胞不能发育为成熟的功能型细胞。很明显，突变小鼠中，T细胞的阳性选择由于IP4和DAG缺失而失败，但用与DAG类似的PMA处理ItpkB缺陷细胞，可以挽救许多阳性选择特征。已知DAG通过激活Ras/Erk途径（一种关键的信号途径）帮助调节T细胞受体信号传递。研究人员现在还不能肯定IP4在其它细胞的Ras调节中有更广泛的作用。“在未成熟、双阳性T细胞中，这种回路对阳性选择非常重要。抑制IP4生产就不能够进行阳性选择，除非提供DAG的类似物如PMA，这是一个非常具有轰动性的发现。”（生物通记者 小粥）