《自然》：改写肿瘤转移经典理论

　　

生物通报道：研究人员鉴别出四种促进癌细胞向肺部扩散的四种乳腺癌基因，为进一步研究某些肿瘤细胞与正常细胞相互作用产生癌症的机制提供了参考。文章刊登于本周《Nature》杂志。

美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心Joan Massagué研究小组通过单独或联合敲除小鼠这四种基因，发现这些基因与肿瘤血管生成、肿瘤细胞通过循环系统扩散以及肿瘤细胞入侵肺实质有关。文章第一作者Goarov Gupta 说：“我们发现癌症进行时，这四种基因相互协助，增强肿瘤细胞与内皮细胞的交流。”

这四种基因分别是生长因子基因EREG，基质重塑蛋白酶（matrix remodeling proteinases，生物通编者译）基因MMP1、MMP2和一种炎症蛋白基因COX2。这些基因是Massagué小组在2005年发现的18个与乳腺癌向肺部扩散有关的基因中一部分呢。很早便有人推测在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与普通细胞之间有相互作用，此次实验通过这些基因，为这种相互作用提供了一个模型。

这些基因存在于肺转移（lung metastasis）时表达，但其产生的蛋白对普通内皮细胞的功能也发挥重要作用。Gupta 说在转移情况下，“这些基因产物被肿瘤细胞唆使”。

为了弄清这些基因协助肿瘤转移的确切机制，研究人员利用shRNA（short hairpin RNA）沉默小鼠中单个或全部四种基因，观察它们对小鼠乳腺癌的作用。结果显示，四种基因全部沉默比单独沉默有更大的抗转移能力。全部过表达时，它们协助初发性肿瘤细胞逃逸、沿蜿蜒的血管扩散到循环系统中。一旦细胞到达肺，这些基因的蛋白产物会协助细胞渗入肺实质。沉默四种基因，以上活性被全部抑制。

怀特黑德研究所Robert Weinberg（未参与实验）说：“这是一项寻径工作，但需要普遍适用于其它类型的肿瘤。”的确，下一步应该观察2005年研究得到的其它与乳腺癌和肺转移有关的基因，观察它们对肿瘤细胞的影响。

据普林斯顿大学Yibin Kang（未参与实验，但在Massagué实验室做博士后）说，这四种基因已经成为FDA批准药物的靶标，“这会显著缩短从小鼠到（临床）患者的过程。”

cetuximab、GM6001和celecoxib是三种分别抑制EGFR、MMP和COX2基因的药物。研究人员对三种药物的联合效果进行了检测，结果显示初发性肿瘤生长和肿瘤细胞向循环系统扩散都受到抑制，到达肺部的肿瘤细胞引发肿瘤生长的比率下降。Cetuximab和celecoxib两种药物目前正在乳腺癌、肺癌和结肠癌等癌症中接受临床检测，celecoxib（也称Celebrex）目前被用于治疗关节炎，GM6001被证明有治疗自身免疫性脑脊髓炎的作用。

Kang推测，这些基因是癌症治疗的潜在靶标，随着研究不断深入，潜在的基因靶标会越来越多。（生物通记者 小粥）

参考文章：
G. Gupta et al. "Mediators of vascular remodeling co-opted for sequential steps in lung metastasis," Nature, 436: 765-770, April 2007.

A.J. Minn at el. "Genes that mediate breast cancer metastasis to lung," Nature, 436:518-524, 2005.

生物通报道：美国科学家利用“鸡尾酒疗法”成功地抑制了小鼠的癌症肿瘤转移，该疗法中的两种药物已经在人类临床中使用，另一种也已进入实验阶段。这项研究的结果公布在4月12日《自然》杂志上。

 

 癌症转移是癌症患者死亡的主要诱因，癌肿每天可向血管释放成百上千个癌细胞，但只有极小的一部分能够成功地在另一个地方“安家落户”，发展成为新的继发性癌肿。

 

 2005年，纽约斯隆癌症纪念研究中心（the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的Joan Massague小组确定出了一系列导致乳腺癌癌细胞转移至肺部的基因，其中的4个基因分别是EREG, MMP1, MMP2 and COX2（epidermal growth factor receptor ligand epiregulin, the cyclooxygenase COX2, and the matrix metalloproteinases 1 and 2）。

 

该小组的最新研究结果进一步表明，这4个基因协同工作，促进新的肿瘤血管的形成、将肿瘤细胞释放到循环系统中并促使癌细胞利用血流最终到达肺毛细管，为肿瘤的肺转移播下罪恶的种子。这项研究揭示出了恶性原发性肿瘤如何联合基因来增加肺转移的风险，以及利用特殊的药物联合如何靶向这种生理活动。

研究人员证实，利用几种药物以鸡尾酒疗法使这4个基因“沉默”，就可以有效地阻止癌症转移。但是如果一次只抑制一个基因，效果则没有那么明显。

 Massague等人的研究进一步挑战了一个传统观点，即癌症转移的倾向是在肿瘤后期才出现的。新的研究支持了一个相反的假设，即原发性癌细胞从一开始有转移能力，而且在他们研究的特定种类肿瘤转移中，促使肿瘤生长的基因同时也是促使癌细胞转移的基因。（生物通雪花）