附2：2001年诺贝尔自然科学奖——细胞周期

瑞典卡罗林斯卡医学院10月8日宣布，将2001年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家利兰·哈特韦尔与英国科学家蒂莫西·亨特和保罗·纳斯，以表彰他们在细胞周期研究中的开创性工作。

利兰·哈特韦尔今年62岁，现任职于美国西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心。保罗·纳斯52岁，蒂莫西·亨特58岁，两人均为英国帝国癌症研究基金的研究人员。这三位科学家所作出的重大贡献在于发现了具有调节所有真核有机体中细胞周期的关键分子。他们的发现对研究细胞的发育有重大的影响，为癌症研究奠定了理论基础，将会给癌症的治疗带来新的曙光。

细胞周期

一个成年人大约由100万亿个细胞组成，这些细胞均来自一个细胞——受精卵。细胞在进行分裂之前长大到一定程度，必须进行各种必要的物质（包括染色体复制）准备，然后将两套染色体准确无误地遗传给两个子细胞，完成细胞分裂。然后这两个子细胞又开始新一轮的物质积累，准备下一轮的细胞分裂。如此周而复始，细胞的数量不断增加。细胞从一次分裂结束开始，经过物质积累，直到下一次细胞分裂结束为止，称为一个细胞周期。一个细胞周期可以人为地分为4个时期，即G1期（在DNA合成期之前与上次细胞分裂之后的时间间隔）、S期（DNA合成期）、G2期（在DNA合成期之后与细胞分裂之前的时间间隔）和M期（有丝分裂期）。

绝大多数真核细胞的细胞周期都包含这4个时期，只是时间长短有所不同。如哺乳动物细胞需要10~30小时。停留在G1期的细胞并不总是继续进行细胞周期，而是离开细胞周期进入静止期（G0）。

为了确保细胞周期有条不紊地进行，该过程受一系列细胞内外复杂因素的严格、精确调控，这对所有真核细胞生物而言至关重要。各时期必须按正确的顺序进行，运行次序一旦出错，就会导致染色体改变。两个子代细胞之间的染色体丢失或部分丢失、重排或不均等分配等，都有可能导致细胞死亡或细胞异常增生（如癌变）。

人们在100多年前就知道细胞通过分裂进行复制，但直到近20年才发现调节细胞周期性分裂的分子机制。以利兰·哈特韦尔、保罗·纳斯和蒂莫西·亨持为代表的一批杰出的生物学家，自70年代初，开始以酵母为材料对细胞周期调控进行深入研究。他们在分子水平上发现了细胞是如何从细胞周期的一个时期进入下一个时期的。基于他们在细胞周期调控方面开创性的研究工作，本年度诺贝尔生理学或医学奖授予了这三位科学家。

三位获奖者的开创性工作细胞周期基因的发现在上世纪60年代末，利兰·哈特韦尔就已经用遗传学的方法研究细胞周期。他用芽殖酵母为材料来研究细胞周期。1970年至1971年间，他在不同的温度条件下培养芽殖酵母，分离、获得了数十个细胞周期基因发生突变的酵母突变体。随后他还发现了100多个参与调控细胞周期的特异基因，称之为CDC基因（细胞分裂周期基因）。其中一个为CDC28基因，可以控制细胞通过G1期的最初阶段，因此，CDC28又叫“启动点”（start）基因。另外，哈特韦尔还研究了辐射对酵母细胞的影响。在此基础上，他提出“监测点”（俗称“关卡”）这一概念，这些监测点检测DNA有无损伤或合成错误，直到检测无误，细胞才能进入下一周期，否则阻滞。

细胞周期基因的广适性

保罗·纳斯以另一种类型酵母——裂殖酵母为实验模型，用同样的方法研究细胞周期。虽然同为酵母菌，但二者的亲缘关系相去甚远，不仅分属两个菌属，从进化角度看，二者在10亿年前就已经分离。

70年代中期，纳斯发现了裂殖酵母的cdc2基因。他发现该基因在调控细胞分裂（由G2期转换到M期），中起关键作用。随后，他还发现cdc2与哈特韦尔发现的芽殖酵母的“start”基因具有相同功能。1987年，纳斯在人体细胞中分离出了与cdc2基因相对应的基因，并进一步发现这个基因编码的CDK蛋白（细胞周期蛋白依赖性激酶）是调节细胞周期的一种关键物质。因此，纳斯的先驱工作不仅是发现了调控细胞的机制，他还发现，这种机制适用于从酵母菌到包括人类在内的所有生物体。

随后不同的实验室相继分离出十多个cdc2相关基因，具有高度同源性。该基因编码的蛋白有两个共同特点：一是均含有一段相似氨基酸序列，二是它们均可以与细胞周期蛋白（cyclin）结合，并将细胞周期蛋白作为其调节亚单位，进而表现出蛋白激酶活性。因而它们被统称为CDK激酶家族。纳斯发现CDK激酶的激活依赖于该酶的可逆性磷酸化，即磷酸基团与蛋白质结合或分离。

细胞周期蛋白的发现

80年代早期，亨特等人以海胆为材料来研究细胞周期的调控。他们发现在海胆卵中两种特殊蛋白质的含量随细胞周期的进程变化而变化，一般在细胞间期内积累，在细胞分裂期内消失，在下一个细胞周期中又重复这一现象。他们将这两种蛋白质命名为细胞周期蛋白（cyclin）。随后这两种周期蛋白被分离和克隆出来，并证明广泛存在于从酵母到人等各种真核生物中，在进化中高度保守，具有高度的同源性。迄今在人体中已发现十多种不同的细胞周期蛋白。CDK激酶至少含有两个亚单位，即细胞周期蛋白和CDK蛋白。细胞周期蛋白为其调节亚单位，可以调节CDK激酶的活性；CDK蛋白为其催化亚单位，具有激酶的活性，并可以选择性对底物（蛋白质）进行磷酸化。CDK1通过使某些蛋白质磷酸化，改变其下游某些蛋白质的结构并影响其功能，实现对细胞周期调控的目的。

不难看出，上述三位科学家的研究成果之间存在着密切联系，具有连续性，后者是在前者的基础上更进一步地阐明了细胞周期的调控机制。他们的发现构成了细胞周期调节的分子机制的基本框架。在此基础上，已相继发现100多个与细胞周期有关的基因。CDK分子在细胞周期中保持非常恒定的水平，但是在细胞周期蛋白的调节下，CDK激酶的活性会发生变化。CDK和细胞周期蛋白共同驱使细胞周期从一个时期进入下一个时期。因此，可以形象地将CDK分子比做控制细胞周期的“引擎”，而把细胞周期蛋白比做控制“引擎”的“油门”。

应用前景

细胞周期调控机制将会在生物学、医学等诸多领域中得到广泛应用。它有助于阐明癌细胞的染色体不稳定性，这些染色体的改变可能为细胞周期调控异常所致。随着细胞周期调控机制的逐步阐明，我们可以清楚癌细胞的突变机制，并找到预测、诊断、控制或逆转细胞癌变的方法。目前，已有科研机构和大公司联手开发治疗癌症和其他疾病的药物（如CDK分子的抑制剂）。相信不远的将来，人类会找到治疗肿瘤的有效方法。

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