《科学》4篇文章：抑癌基因的新功能

　　生物通报道：在5月25日的《Science》杂志上，4组研究人员发现了乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）在DNA损伤应答中的作用，这为对癌症发展和治疗感兴趣的研究人员提供了这一基因的新研究思路，也为DNA损伤修复提出了新观点。

原文摘要：
Science 25 May 2007:
Vol. 316. no. 5828, pp. 1194 - 1198 DOI: 10.1126/science.1139476
Abraxas and RAP80 Form a BRCA1 Protein Complex Required for the DNA Damage Response
[Abstract]

Science 25 May 2007:
Vol. 316. no. 5828, pp. 1202 - 1205 DOI: 10.1126/science.1139621
Ubiquitin-Binding Protein RAP80 Mediates BRCA1-Dependent DNA Damage Response
[Abstract]

Science 25 May 2007:
Vol. 316. no. 5828, pp. 1198 - 1202 DOI: 10.1126/science.1139516
RAP80 Targets BRCA1 to Specific Ubiquitin Structures at DNA Damage Sites
[Abstract]

Science 25 May 2007:
Vol. 316. no. 5828, pp. 1160 - 1166 DOI: 10.1126/science.1140321
ATM and ATR Substrate Analysis Reveals Extensive Protein Networks Responsive to DNA Damage
[Abstract]

乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）是一种与家族性乳腺癌、家族性卵巢癌密切相关的抑癌基因，BRCA1突变能够使患乳腺癌的危险性比一般人增加8-10倍，在遗传性乳腺癌家族中，BRCA1突变更是高达40%—50%，在大部分的遗传学乳腺癌中可发现BRCA1突变。

BRCA1具有许多与其他蛋白相互作用的位点，通过蛋白之间的相互作用来发挥其重要的生物学功能，包括细胞周期调控，DNA损伤修复，基因转录激活等等，其中对BRCA1在DNA损伤应答（DNA damage response）中功能的确定有助于探讨和阐明其肿瘤抑制功能和机理。

在这几项研究中，来自霍德华休斯医学院，哈佛医学院以及麻省总医院的研究小组发现BRCA1能被结合蛋白Abraxas和受体相关蛋白80(Receptor-associated protein80，RAP80，一种人类BRCA1作用蛋白) 调动到DNA修复位置来修复DNA受损的细胞，其中Abraxas蛋白调控Rap80和BRCA1的相互作用。

在第二篇文章中，来自耶鲁大学医学院治疗性放射线学系，密歇根大学医学院内医系的研究人员发现RAP80包含一个任意泛素作用结构域（ubiquitin-interacting motif domain），这可以帮助体外泛素结合绑定，以及体内RAP80的损伤诱导位点（damage-induced foci）的形成。而且RAP80能特异性的将BRCA1聚集在DNA损伤位点，与BRAC1一道在G₂/M检控点处起作用。因此研究人员认为这些实验结果说明了DNA损伤应答中有泛素反应依赖性的信号途径的参与。

另外，来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究院，宾州大学医学院的研究人员也发现了Rap80的作用：将BRCA1靶定到DNA损伤的位置，并且在正确的DNA损伤修复响应中起关键作用。

最后同样来自第一篇文章的通讯作者的研究报告，研究人员进行了一项涉及DNA损伤修复系统的调控响应（DNA damage response ，DDR）的大规模蛋白质组学研究，从中定位了包含700多个蛋白的900多个磷酸化调控的位置。这个新数据库揭示了比期待更大的DNA损伤响应网络，同时也显示带有DNA损伤的细胞完全改变了其生理，这为研究癌症和神经退化疾病的研究人员寻找新候选基因提供了新资源。
（生物通：张迪）