癌症药物研究的“女尊男卑”？ 

  来源:中国医药技术经济网  

        2007年在美国将有218890男人被诊断为前列腺癌，相比之下，有178480名女性被诊断为乳腺癌。虽然在绝对数上的差异并不是很大，但是，从用药角度上却显出巨大差异：每一个使用前列腺癌药物的患者对应7个使用乳腺癌药物的女性患者。更有甚者，美国联邦政府用于乳腺癌研究的经费超过前列腺癌的1倍。癌症药物研究居然存在“女尊男卑”？

        前列腺癌是男性癌症致死原因的第二位，仅次于肺癌。在过去10年内唯一治疗前列腺癌的药物是赛诺菲-安万特（NYSE:  SNY）在2004年上市的多烯紫杉醇Taxotere，毒性很大。而在同期，却上市了针对其他癌症的新药。如基因泰克（NYSE:  DNA）的Herceptin和  Avastin是很有效的抗乳腺癌药物；千年药业（Nasdaq:  MLNM）的抗白血病药物Velcade；ImClone治疗直结肠癌的新药  Erbitux；诺华公司（NYSE:  NVS）的肾癌治疗药物Sutent。也许是前列腺癌的进程极慢，比乳腺癌、结肠癌和肾癌慢得多，死亡率相对较低，不是美国癌症研究重点。根据美国癌症协会ACS的数据，今年将有27050名前列腺癌患者死亡，而同期死于乳腺癌的患者达到40460人。前列腺癌从没有受到象乳腺癌那样的媒体关注，男人不愿意谈论此病。

        自从今年5月以来，事情发生了巨大的转变，前列腺癌备美国朝野关注。起因就是Dendreon公司（Nasdaq:  DNDN）的前列腺癌治疗型疫苗Provenge在受到专家委员会推荐之后，FDA居然延迟审批该药上市。为此，众多前列腺癌患者和该药的支持者成立了联合会，对前列腺癌和乳腺癌的各个方面进行了调查比较。美国国立健康研究院的癌症研究所NCI对乳腺癌的研究经费从1996年的3.82亿美元增至2006年的7.15亿美元，而同一个10年，前列腺癌的研究经费从8600万美元增至3.76亿美元，增加幅度很大，但绝对数额仍有较大差距。新闻媒体对两种疾病的报道也存在很大不同。在  1996-2006年期间，关于乳腺癌的报道是前列腺癌的2.6倍。有49个州的医疗保险包含乳腺癌筛查，但是包含筛查前列腺癌的只有28个州。
 
 

有科学家称病毒导致乳腺癌 

 来源:中国新闻周刊 

　　一些科学家提出，与人类乳头状瘤病毒引起宫颈癌类似，另一种或几种病毒也同样可能是人类乳腺癌的元凶。病毒导致乳腺癌？

　　早在1930年，生物学家约翰·比特尼就曾研究过一个家族内有乳腺癌的老鼠品系。这项研究一开始认为乳腺癌是有遗传原因的，但是后来发现，如果让小老鼠在出生后离开母亲转而由其他母鼠哺育，则这些小老鼠日后就不会发生乳腺癌。

　　比特尼很快意识到这个问题的答案在有乳腺癌倾向的老鼠乳汁中：一定是乳汁引起的肿瘤。在随后的研究中，人们终于找到了一种致病病毒，叫做小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)。这一发现让另一个明显的问题凸现出来：人类的部分乳腺癌是不是也可能由一种类似的病毒引起呢？

　　答案似乎是合理的。但到现在为止，人们还没有发现支持病毒导致乳腺癌的确凿证据。也没有母乳喂养和癌症有关的线索。事实上，当前用母乳喂养孩子的妇女越来越少，乳腺癌的发生比例反而越来越高。到了上世纪70年代，这种病毒致癌的说法渐渐被人淡忘，没有多少人再继续关注这一话题。

　　然而，几十年后的今天，人们仍然没有找到90%乳腺癌的成因。直到最近，有人重新回想起病毒致癌的说法，认为至少在一些零星的病例中，与MMTV类似的病毒可能是乳腺癌的元凶。假如真是这样，这可是一则好消息。因为，小鼠的乳腺癌可以通过MMTV的疫苗来防治，人同样也能以疫苗来拯救性命。

　　这个想法的支持者举出了过去10年间的研究成果。研究显示，有一种类似于MMTV的病毒存在于1/3的人乳腺肿瘤中。不过，也有不少相反的研究结果。现在，已经要到解开这个谜题的时候了。

　　人类乳腺癌缘起老鼠？

　　虽然上世纪70年代人们对MMTV和人类关系的兴趣逐渐下降，但仍然有人继续研究这一课题。MMTV是一种复杂的利用宿主免疫系统的逆转录酶病毒，它能将其基因插入到宿主的染色体中。它可以在乳腺细胞保持很多年的休眠状态，直到一个母鼠达到性成熟并怀孕后，MMTV才再次活跃起来。

　　当绝大多数研究人员将注意力集中在找出MMTV怎样让小鼠患癌的时候，一小部分人开始思考MMTV对研究人员会产生什么后果。20世纪80年代，美国新泽西加登癌症中心的阿诺德·戴恩发现一些实验室的工作人员对MMTV表现出一种免疫反应，说明他们已经感染了这种病毒。其中一位女性在查出该病毒感染阳性后不久就得了乳腺癌。

　　1995年，纽约西奈山医学院的比琪兹·颇戈和同事利用PCR技术做了一项研究。PCR是一种用来检测微量特异DNA序列的一项技术，他们检查了组织样本中叫做env的一个MMTV基因组成序列。结果发现，乳腺癌样本中38%的序列和它配对，但是在正常的乳腺组织中或其他肿瘤中没有这样匹配的DNA片段。

　　接下去的几年，还有一些研究小组报道类似的研究成果。2000年，纽约医学院的波利·艾特坎不仅在人类的乳腺癌组织中找到了MMTV序列，还发现一些样本中存在着不只一个品系的MMTV，说明目前该病毒感染的复杂性。2003年，时在瑞典隆德大学就职的卡罗琳·福特在42%澳洲妇女的乳腺癌样本中检测到MMTV序列，同时发现，正常的乳腺组织中只有1.8%(111个样本中有2个)的MMTV序列。

　　福特小组也发现，2/3的男性乳腺癌组织中可检测到MMTV。

　　感染从何而来

　　回过头来问，假如MMTV或者另一种类似的病毒真是导致乳腺癌的元凶，那么，人类是如何被感染的？似乎很明显的是，人类乳腺癌并不是通过母乳传染病毒的。1998年，琳达·提图斯-俄恩思道夫在美国达特茅斯医学院进行了一个由大约8000名妇女参与的研究，结果没有发现母乳喂养会增加乳腺癌发生的危险，即便母亲后来发展为乳腺癌，也不会增加被哺育孩子患癌的风险——一种常识是，哺乳会显著降低母亲患乳腺癌的风险。

　　既然病毒不是从乳汁传递而来，那么，是不是由老鼠直接感染给人的呢？在理论上，MMTV可以借昆虫比如跳蚤或蚊子从小鼠传染给人，或者，直接由老鼠碰过的食物传给人。很多国家的法规中都容忍在谷物中存有一定量的老鼠屎。

　　为了研究这一关系，1999年，加拿大渥太华大学的托马斯·斯图尔特做了一个有趣的研究，他将人乳腺癌的发病率与老鼠种类的分布做比较。发现在全球范围内，乳腺癌的发病率存在巨大差异：某些西方国家的发病率要比一些远东国家的发病率高出5倍之多。而这种变数不可能是遗传的，因为移民到美国的孩子和当地的每个人一样遭受着同样的乳腺癌高发率。另外，迄今为止，还没有发现乳腺癌和任何单一的环境因子比如饮食存在特别强烈的相关性。

　　斯图尔特发现，在全球范围内，在那些有一种特别的家鼠亚种分布的地区，乳腺癌的发生率趋于升高。该亚种原是西欧的本地物种，目前业已随着殖民者蔓延到全球的很多地区，包括北美洲、澳大利亚和新西兰，有证据表明，这种家鼠比其他老鼠种类更倾向于发生MMTV感染。

　　因此，对MMTV序列的研究结果与病毒解释乳腺癌发生率存在地区差异的想法刚好吻合。在西方国家，大约有10%的女性患乳腺癌，同时在美国、澳大利亚和意大利的1/3乳腺肿瘤中发现有MMTV序列。而在越南，只有1%的妇女患乳腺癌。2003年，当福特在研究中查看越南妇女的样本时，她发现，只有0.8%的肿瘤样本中有MMTV序列，而正常乳腺组织样本中没有MMTV序列。

　　反对的声音

　　虽然这些研究结果已经勾画出一幅似乎合理的图画，但是，很多研究人员还没有确信这种说法。罗伯特·盖瑞是新奥尔良杜兰大学的病毒学家，他发现与MMTV类似的序列不仅存在于乳腺肿瘤中，也存在于10%健康男女的组织中。这就是说，逆转录病毒已经整合到某些人的染色体中了。

　　这种说法当然也是合理的：有几个易感乳腺癌的实验室小鼠品系，在它们体内的逆转录病毒已经永久性地整合在染色体上，因而可由父母传递给后代。盖瑞说：“我们不能消除由老鼠传播至人类的可能性，不过，我觉得它更像是一种内源性病毒。”  

　　另外一些研究小组则没有能在乳腺肿瘤的样本中找到MMTV序列。比如，2004年，英国GKT医学院由约翰·卡森领导的一个小组就没有在伦敦病人的乳腺癌样本中发现env基因序列。

　　另外，诺贝尔奖得主、美国麻省怀特海德生物医学研究所的罗伯特·温伯格指出：没有人仅凭癌细胞上的一个基因片段就把MMTV认为是引起细胞癌变的病毒。他认为：分子技术才诞生几十年，要获得MMTV基因序列以及致癌的确凿证据，还需要时间。

　　对MMTV理论的另一种批评是：乳腺癌的风险并不会被免疫抑制而提高。卡森说：“如果你查看其他由病毒引起的癌症，比如宫颈癌，它们通常更容易在那些免疫系统功能低下的人群中发病。”卡森认为乳腺癌与免疫低下没有关系是反对该假说的最有力证据。

　　但是，这一假说的捍卫者指出：MMTV传播利用的就是宿主免疫系统，至少在老鼠身上，它最初的传播是通过MMTV超级抗原引起了免疫细胞的增殖所达成的，因此，若在这个阶段实施免疫抑制就有可能阻止病毒到达乳腺。

　　假说难以建立

　　虽然老鼠的乳腺癌病毒MMTV已经获得了很多关注，但它还不是惟一可能引起人乳腺癌的病毒。引起宫颈癌的人类乳头状瘤病毒(HPV)也是乳腺癌的一个疑凶。一些研究已经在乳腺肿瘤的样本中发现HPV感染的证据。如果人类乳头状瘤病毒确实在乳腺癌的发生中有这种作用，那么新的宫颈癌疫苗就应该将乳腺癌的发病率减低。

　　另外一种有嫌疑的病毒是人类疱疹病毒(EBV)，这种病毒感染90%的人群。目前已被认为是引发鼻咽癌、喉癌和白血病的原因。科学家认为，人们在不同的年龄发生的感染将导致不同的癌。

　　阻止健康细胞癌变需要一系列的步骤，先要使细胞失去功能，而病毒可以利用多种途径参与这一过程。

　　有一些病毒携带着一些促进细胞生长失控的特别基因。比如人类乳头状瘤病毒就能让引发细胞自杀的人类蛋白质失活，使得细胞开始失去控制地生长。病毒对健康细胞还有更微妙和间接的影响。比如，由B型肝炎或C型肝炎病毒引起的长期肝炎会导致肿瘤形成。这些远不是病毒对感染细胞所造成的直接影响。

　　从一个人感染了一种病毒，到最后发展成为癌症可能需要几十年。相同病毒的不同品系在致癌能力上变数很大，有些病毒还能引发不止一种癌。还有一种或两种病毒在发动细胞癌变的过程之后，自己从宿主体内消失。

　　鉴于这些以及更多的原因，人们很难建立起某种病毒是否引起人类癌症的假说。

　　无论是颇戈还是福特，都认为他们的研究只是提出了一种可能性，整个的研究工作尚在起步阶段。目前，还没有哪个MMTV假说的支持者站出来说，他们已经获得了结论性的证据。

　　要说服反对者，最好的办法就是将完全的MMTV病毒颗粒从肿瘤样本中分离出来，但是，这项工作没有那么容易。盖瑞说：“从组织中寻找病毒，过去和现在都一样困难。”

　　有意思的是，颇戈已经开始向这个高难目标迈步了。她说，借助电子显微镜，她已经在癌细胞中看到了病毒颗粒，还看到了分布在细胞表面的新生病毒颗粒。不过，严格的实验结果还需要等待正规出版物发表才能算数。
 
 
基因突变使癌症发生质变 

 一项新的研究发现，一种基因突变能够急剧改变前列腺癌患者的存活几率。携带BRCA2基因的一种突变形式的男性可能更易患上这种类型的癌症，其发病时间要比携带最常见的该基因版本的人早10年。这项研究的结果公布在近期的Journal  of  the  National  Cancer  Institute杂志上。

        专家表示，筛查BRCA2基因突变可能有助于改善前列腺肿瘤治疗的结果。人们对BRCA2的认识可以追随到1995年。当时，研究人员首次确定处这种基因并开始了解它对乳腺癌的影响。携带BRCA2或BRCA1基因突变的女性，其患乳腺癌的风险增加了七倍。

        近年来，研究人员开始逐渐了解BRCA2突变如何影响男性健康。大量研究发现携带BRCA2特定变异体的男性，其患上前列腺癌的风险翻倍，并且患上胰腺癌的风险比携带正常基因版本的人高出6倍。

        冰岛的Laufey  Tryggvadottir博士和她的同事决定分析BRCA2突变对已经患上的前列腺癌病情恶化情况的影响。她解释说，目前面临的一个最大的挑战就是区分致死性前列腺癌和无害形式。

        该研究组找到527名患者的前列腺癌活组织切片，并分析了这些样本的DNA。他们发现其中三十个男性显示出了BRCA2突变（即999del5）阳性。而且，携带这种突变的男性在癌症确诊后的平均存活时间为2.1年——比携带该基因正常版本的前列腺癌患者存活时间少了十年左右！

        这项新研究显示，携带这种基因突变的人被确诊的年龄平均为69岁，比不携带这种突变的人早了5年。 
 
肿瘤免疫治疗药Multikine获“孤儿药”地位

来源:中国医药技术经济网 

        2007年6月12日，美国一家很小的生物技术公司Cel-Sci（Amex:  CVM）宣布其研发的肿瘤免疫治疗药物Multikine被FDA授予“孤儿药”地位，适应症是头颈部鳞状细胞癌的新辅助治疗。  

        “孤儿药”是依据美国1983年1月通过的孤儿药法案，对罕见疾病（在美国的病人不超过20万人）治疗药物的开发给与优惠政策。包括7年的独家市场销售权；快速审批程序；申请临床研究基金，最高可达35万美元/年并连续3年；税收政策优惠，免税额高达临床研究投入的50%。目前，最大的“孤儿药”是安进（Nasdaq:  AMGN）的重组促红细胞生成素EPOGEN，每年销售额达到24亿美元。不管当时EPOGEN因为什么原因被授予“孤儿药”地位的，现在的用途绝非治疗罕见疾病。

        Multikine是一种天然存在的细胞因子的混合物，由健康免疫系统产生，是第一个可能上市的用于一线治疗的肿瘤免疫药物。也就是说在任何疗法开始之前使用Multikine，包括手术、放射治疗和化疗等，因为任何治疗都可能导致免疫系统的弱化。Multikine可能通过2种途径发挥作用，一是改变CD-8细胞与CD-4细胞的比例，后者能够击败肿瘤细胞对免疫系统的耐受；二是使肿瘤细胞对放化疗更加敏感。公司在声明中没有进一步解释如何制备Multikine。该药已经进入III期临床研究，将募集800名患者，首要指标是提高患者总体生存率10%。
 
 
13种基因特异在肿瘤相关血管中高度表达 

  美国国家癌症研究所（National  Cancer  Institute，NCI）研究人员最近在小鼠和人类实验中发现一组特定在肿瘤相关血管中高度表达的基因。这些基因及其编码的蛋白，是选择性切断肿瘤血供而不伤及健康组织血管的潜在药物靶标，克服了靶向血管生长的现代抗癌策略的一个主要问题。详细研究过程刊登于6月《Cancer  Cell》杂志。

        血管生长过程又名血管新生（angiogenesis），肌体中普遍存在，对器官的生长和修复非常重要。在许多疾病包括大部分癌症中，这种被精细调节的过程失衡，正常血的管生长改道向患病组织输送营养和氧气。以癌症为例，血管新生使癌细胞逃逸、迁移到肌体其它部位。研究人员试图通过鉴别刺激血管的分子、发展阻断这些分子作用的药物来抑制疾病相关的血管新生。然而，阻断血管新生需要肿瘤和正常细胞之间的平衡，许多相关分子对正常的血管生长（如月经、怀孕或组织修复时）也非常关键，以这些分子为靶标的药物在健康组织也会引发副作用。

        Brad  St.  Croix博士与其同事选择小鼠肝脏来源的血管内皮细胞，因为肝脏再生时可被诱导出新的血管。通过对比再生肝脏细胞和肝癌细胞的基因表达图谱，研究人员发现13种基因在疾病相关血管新生过程种过量表达，其中一种名为CD276的基因，编码的蛋白定位于细胞表面。

        为了确定这些在小鼠研究中取得的发现在人类癌症中也成立，研究人员检测CD276在癌症患者来源的内皮细胞中的表达情况，结果在结肠癌、肺癌、乳腺癌、食道癌和膀胱癌的肿瘤相关血管细胞中发现CD276过量表达，而且这些蛋白在肿瘤细胞本身也过量表达，说明合适的抑制分子能够实现一箭双雕的效果——攻克肿瘤细胞自身和喂养肿瘤细胞的血管。

        St.  Croix说，鉴于CD275在多种人类肿瘤血管中过量表达，CD276可能是新一代选择性作用于疾病相关血管的药物的靶标。 
 
结肠癌和直肠癌中发现肿瘤干细胞

来源:生命经纬 

斯坦福大学医学院Michael  Clarke率领的研究小组最近从结肠癌和直肠癌中鉴别出肿瘤干细胞，为治疗这些致命的癌症带来新的希望。研究结果发表在6月12日出版的PNAS杂志上。

早在2003年Clarke于密歇根大学工作时，就在乳腺癌中首次发现肿瘤干细胞。2005年转到斯坦福后，他又在头颈、胰腺和结肠直肠肿瘤中发现肿瘤干细胞。这些干细胞会不断地分裂产生新肿瘤细胞。尽管其他肿瘤细胞能够分裂，通过体积膨胀而引起损伤，但生命周期很短，不能维持肿瘤生长。肿瘤干细胞似乎还与肿瘤转移有关。

鉴别新的肿瘤干细胞是斯坦福干细胞生物学和再生医学中心的主要研究项目之一。该研究中心的主任Irving  Weissman博士希望获得可以专一地杀死这些肿瘤干细胞的疗法，彻底攻克癌症。目前的疗法虽然可以杀死大部分肿瘤细胞，但如果有幸存的肿瘤干细胞，肿瘤就会死灰复燃。

结肠直肠癌干细胞的发现，强调了CD44蛋白的重要性，因为之前有研究证实乳腺癌、头颈癌干细胞的表面也存在CD44蛋白，文章第一作者Piero  Dalerba博士推测这些肿瘤起源相似，意味着这三种类型的肿瘤干细胞可利用相同的方法治疗。Dalerba在结肠直肠癌干细胞上还发现一种新蛋白  －－CD166，将可能成为鉴别、治疗结肠直肠癌的特定靶点。

结肠直肠癌是美国第二大常见的致死性癌症，每年导致5万多人死亡，通常到了后期才会被发现。传统的治疗方法包括化疗、放疗和外科手术。

结肠直肠癌外科副教授Andrew  Shelton博士说，很难肯定哪些患者适合哪种治疗方法。Clarke等已经在治疗效果不佳的患者群中发现一组开启/关闭方式特异的基因，希望在结肠直肠癌干细胞中进行相似工作，以区分出那些需要更多治疗的患者。