二型糖尿病：胰岛素Akt对PGC-1α的作用（图）

　　

生物通报道：Akt/PKB对转录因子PGC-1α的磷酸化会抑制脂肪酸氧化和肝细胞糖异生（gluconeogenesis）。

二型糖尿病的特点是葡萄糖排出机能不良、肝细胞合成的甘油三酸酯增多、胰岛素利用障碍导致油脂分泌过量，进而引发严重心脏疾病。已知蛋白激酶Akt2（又称蛋白激酶B（PKB）-β）介导胰岛素信号传递，并与转录因子PGC-1α（过氧化物酶刺激因子受体协作子，peroxisome proliferators activated receptor coactivator）和FoxO1相互作用，后两者共同刺激糖异生基因表达。宾州大学医学院霍华德医学研究所和麻萨诸塞州Cell Signaling Technology公司的研究人员证实，Akt 直接作用于PGC-1α，抑制脂肪酸氧化相关基因的表达。

                         

PGC-1α上的Akt磷酸化位点与体外实验证明的磷酸化位点一致，都是Ser570。研究人员用表达PGC-1α的病毒载体感染肝细胞瘤，结果发现有构成性活性的Akt突变（MyrAkt）能够引起在胰岛素治疗中见到的PGC-1α磷酸化强烈上升。这与所推测的胰岛素通过Akt作用于PGC-1α一致。

研究人员接下来研究Akt和PGC-1α之间的生理学关系。MyrAkt和PGC-1α的共表达能够明显降低葡萄糖产量， MyrAkt 和S570A发生突变的PGC-1α分共表达也能降低葡萄糖产量但不够明显。这些说明Akt的其它靶标如FoxO1，也能调节葡萄糖新陈代谢。PGC-1α的过量表达诱导棕榈酸盐氧化增加和中长链乙酰CoA脱氢酶(medium—chain acyl—CoA dehydrogenase，MCAD)表达；然而再加上MyrAkt共表达时，这些会消失。这些过量表达的实验能够经过小鼠实验验证。研究人员推测，Akt/PGC-1相互作用发生在野生型动物。最后，研究人员发现Akt只调节野生型PGC-1α（不调节S570A突变的PGC-1α）与葡萄糖-6-磷酸酶和MCAD启动子结合。

研究证实， Akt是胰岛素信号传递途径直接抑制肝细胞PGC-1α的的一部分。这种途径能够调节二型糖尿病中的油脂分泌。因为Akt诱导的PGC-1α抑制，会导致肝脏脂肪酸氧化受抑，所以促进PGC-1α在胰岛素抗性肝细胞中的活性，也许能够消除二型糖尿病患者体内的油脂不平衡，预防心脏疾病。（生物通 小粥）

原文：
Li X. et al.
Akt/PKB regulates hepatic metabolism by directly inhibiting PGC-1α transcription coactivator
Nature 447, 1012-1016 (2007).
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