与多种癌症有关的PHD点突变

　　

生物通报道：某些人类癌症中，AKT1激酶的plekstrin同源区（plekstrin homology domain ，PHD）含有一个点突变，促进膜结合（membrane association）和肿瘤形成。

AKT1/PKB激酶是PI3K信号传递途径（在人类癌症中常常失控）的一个下游靶标，依赖于膜结合和随后的磷酸化而活化。 AKT的PHD（plekstrin 同源区）与PIP3或PIP2磷脂结合，调控膜定位。体外实验中，AKT的膜结合突变会改变啮齿类和人类的细胞。虽然磷酸化的AKT在几种人类癌症中都有上升，但至今未有关于AKT的致瘤性突变的报道。最近，John D. Carpten与其同事证实，几种人类肿瘤样本中AKT1的PHD中的点突变有一致性，促进膜结合和细胞转化。文章刊登于7月4日《Nature》杂志。

研究人员对这些人类乳腺癌、结肠癌和卵巢癌样本的基因组进行测序，未曾发现AKT1的催化区（catalytic domain）有突变，但至少6％的肿瘤样本中，AKT1 PHD（AKT(E17K)）的磷脂结合位点中，第17位的谷氨酸突变为赖氨酸。这种突变改变了PHD的构造，提高了AKT激酶在体外的活性。没有生长因子刺激时，PIP2和PIP3的细胞水平下降，AKT1仍停留在细胞质中。活细胞成像结果显示，AKT(E17K)即便在细胞饥饿时也能够联合质膜，说明PHD突变的膜结合不需要PIP2或PIP3，或者PHD突变能够结合低水平表达的磷脂。

Rat1纤维原细胞表达AKT1，导致停泊和接触－非依赖性（anchorage- and contact-independent）生长；表达AKT(E17K)和造血干细胞中IgH增强子驱动的c-Myc的小鼠会发展出白血病。AKT1/2抑制剂VIII和LY294002分别阻断AKT1(E17K)的膜结合和PI3K的活性，但这两种试剂对AKT1(E17K)的定位和活性无影响——为发展基于阻断致瘤性PI3K途径信号传递的癌症治疗策略提供了重要参考。

PI3K途径通过促进磷酸化和膜结合，激活AKT。有趣的是，这些在人类肿瘤样本中发现的AKT1突变与其它PI3K途径突变不相符，证明AKT(E17K)即使在上游LI3K途径没有活性的情况下也能促进细胞转化。

这种在AKT1的PHD区种发现的致癌性突变研究PI3K在人类癌症中的作用及发展PI3K抑制剂的重要进步。

注：
PI3K：Ras–phosphatidylinositol 3-kinase
PIP3：phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate
PIP2：phosphatidylinositol-3,4-trisphosphate

原文：
John D. Carpten, Andrew L. Faber, Candice Horn, Gregory P. Donoho, Stephen L. Briggs, Christiane M. Robbins, Galen Hostetter, Sophie Boguslawski, Tracy Y. Moses, Stephanie Savage, Mark Uhlik, Aimin Lin, Jian Du, Yue-Wei Qian, Douglas J. Zeckner, Greg Tucker-Kellogg, Jeffrey Touchman, Ketan Patel, Spyro Mousses, Michael Bittner, Richard Schevitz, Mei-Huei T. Lai, Kerry L. Blanchard & James E. Thomas.
A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer
Nature advance online publication 4 July 2007.
Full text | PDF | Subscribe to Nature