川大教授丘小庆最新《自然》子刊文章

川大学华西医院生物治疗国家重点实验室（State Key Laboratory of Biotherapy），移植免疫卫生部重点实验室（Key Laboratory of Transplant Immunology of Ministry of Health）等处的研究人员通过一个同类骨架区（VHFR2）将两个互补决定区：VHCDR1和VLCDR3结合在一起，这样获得了小抗体类似物，这个小分子具有原抗体分子的抗原识别能力，而且肿瘤渗透性更强。这一研究成果公布在《Nature Biotechnology》上。 文章的通讯作者和第一作者是来自四川大学华西医院的丘小庆教授。

抗体(antibody)是指机体在抗原物质刺激下，由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。免疫学研究表明抗体具有4条多肽链的对称结构，其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链)；2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。

整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。在可变区内有一小部分氨基酸残基变化特别强烈，这些氨基酸的残基组成和排列顺序更易发生变异区域称高变区，又称为互补决定区（complementarity-determining regions，CDRs，抗体分子与抗原决定簇发生特异性结合的部位）。高变区位于分子表面，最多由17个氨基酸残基构成，少则只有2- 3个，高变区氨基酸序列决定了该抗体结合抗原抗原的特异性。另外可变区中氨基酸组成和排列顺序变化小的部分称为骨架区（framework region,. FR），骨架区对维持HVR 的空间结构具有重要作用。

在这篇研究报告中，研究人员通过一个同类骨架区（VHFR2）将两个互补决定区：VHCDR1和VLCDR3结合在一起，这样获得了小抗体类似物，这个小分子具有原抗体分子的抗原识别能力，而且肿瘤渗透性更强。

这些大小为3kD以下的类似物的抗原识别能力超越了无骨架区的对比片段（comparable fragments），并且体内活性实验也表明其CDRs的结构方向与原抗体复合物的CDRs构架相近。研究人员将这些抗体类似物连接到细菌毒素大肠杆菌素Ia（bacterial toxin colicin Ia）上，获得了一种融合蛋白，称为：pheromonicins，这种蛋白能进行肿瘤生长的靶向抑制。

通过包含有人类恶性肿瘤的小鼠实验，研究人员也证明pheromonicins能靶向肿瘤特异性标记物，从而比原抗体具有更好的靶向及肿瘤渗透能力。这种重组也许可以作为细胞毒素癌症治疗的靶定工具。

《自然·生物技术》
美国俄勒冈卫生科学大学（Oregon Health & Science University）的研究人员已经能够将一只小鼠变成生产人类肝脏细胞的一个工厂，这些肝细胞能够用来检测药物如何被代谢。

这项在近期的《自然·生物技术》杂志上公布的技术在不久的将来不但会成为检测药物在肝脏中代谢的黄金标准，而且还能成为检测新的肝脏感染病药物的一个平台。对药物在肝脏中代谢情况的分析能帮助研究人员确定药物的毒性。

这项研究的负责人、分子和医学遗传、流行学教授Markus Grompe表示，如果这种技术能够方便地、广泛地使用，那么将可能改变目前药物检测的方式。研究人员已经申请了专利，并且成立了一个叫做Yecuris的公司。

目前，全世界制药工业需要人类肝细胞检测候选药物的市场每年大约20亿美元。这是因为肝脏是药物代谢的基本器官。化合物在肝脏中被转化成其他化合物，因此很难预测在实验室中合成的化合物会如何转化。通常情况下，药物本身可能无毒，但是其代谢产物却是有毒的。药物的转化还不能用目前任何的技术还与此，例如计算模型等。因为，你必须去切实地看它们在肝脏细胞中到底干了什么。

制药公司面临的另外一个障碍就是人类肝脏细胞市场充斥着低质量或无法生活的细胞，这些细胞通常来自于移植肝脏的剩余物。

在过去的10年里，研究人员研究了转基因小鼠生产人类肝脏细胞的可能性。2004年以来的初期结果显示这种途径是可行的，但是这种小鼠却很难繁殖：将人类肝脏细胞移植给小鼠的时间段很短，并且小鼠肝脏会常常会产生排斥，尽管已经尽量使其免疫系统受移植。

Grompe的实验室现在有了一种能够消除这些劣势的系统。该实验室能够创造出一种具有严重的免疫缺陷小鼠株。这种小鼠只在不接受一种保护性药物NTBC时会发生肝病。

Grompe解释说，他们的小鼠在接受这种药物时很健康正常，而在被给予NTBC时则会发生肝病。这则系统对任何实验室来说都是很容易建立的一个简易系统。

这项研究还证实，来源于这种小鼠肝脏的人类肝脏细胞与正常的人类肝脏没有明显差异。健康的人类肝脏细胞能够接管并替代生病的小鼠肝脏细胞。这种小鼠还保留了他们的繁殖快的特点，并且每个小鼠等能接受至少四次的人类肝脏细胞移植。Grompe估计，每轮移植能够产生至少2000万个人类肝脏细胞。

研究人员相信他们离生产高质量、可用的细胞已经不远了。在接下来的几个月里，Grompe实验室将会建立人类药物代谢常见变化的人类肝脏细胞库。由于不同的人代谢药物的情况也不同，因此他们希望能够建立不同人的细胞库。

    《自然—化学生物学》：在试管中合成自然化学物质

    尽管部分天然化学物质结构复杂，但科学家们现在能够在实验室的试管中用酶来合成它们，新方法有可能导致新型药物的诞生，这是两篇发表在9月号的《自然—化学生物学》的论文报告的。

    像青霉素一样，部分自然生成的化学物质一直是药物非常重要的来源。然而，这些自然产物通常都有极为复杂的化学结构，因此很难通过化学合成的方法来生产。如今，Bradley Moore和Christopher Walsh领导的两个研究小组独立发现，在酶的帮助下，两种具有抗菌和抗癌症潜能的复杂自然产物在细胞内生成。通过获取这些酶并将它们在细胞外混合，他们能够合成这两种复杂的化学物质。

    新发现有助于进一步深入认识自然产物的生成过程，并有助于加速这些自然产物转变成药物的进程。

    《自然—神经科学》：让果蝇睡觉的信号

    科学家们发现了一种特别的信号通道，这种分子通道对果蝇睡眼的调控和维持来说至关重要。新研究发表在9月号的《自然—神经科学》期刊上，它表明果蝇有可能成为研究睡眠调控分子通道的一种模式动物。

    果蝇(还有其他昆虫)的睡眼生物学过程类似于哺乳类动物，包括在睡觉过程中的静止不动以及睡眼被剥夺后对睡眼的额外补充。表皮生长因子受体参与了生命体24小时自然节奏的调控，Ralph Greenspan和同事发现，激活该受体可导致睡眠的增加，阻止这一分子通道的活性则会减少睡眠，而且睡眼被剥夺后也很难被补上。这种调节作用发生在果蝇的大脑中，这一区域类似于哺乳类动物大脑中控制睡眠的下丘脑区域。

    新实验方法可帮助科学家们更快更好地鉴别调控睡眼的其他分子通道。制药公司也可利用这种方法来设计更多有助于睡眼的药物。

    《自然—方法学》：吞食调控性RNA的分子海绵

    研究人员在8月在线出版的《自然—方法学》上报告，通过基因工程合成的一种抑制剂能够吞食哺乳类动物细胞中的小分子RNA。抑制小分子RNA的活性有助于深入认识它们在正常发育和疾病中的功能。

    与更长的信使RNA不一样，小分子RNA没有含有制造蛋白质的信息，它只拥有21个核苷酸，但这种序列却能调控信使RNA的表达。小分子RNA的序列与其目标物——信使RNA的序列部分相连，结果令信使RNA的或是分解或是蛋白质转录的过程被中止。科学家们早已将某种小分子RNA的过度表达与癌症和其他疾病联系起来，因此，深入认识这些小分子RNA的功能非常重要。

    Philip Sharp和同事研制出一种可目标阻断小分子RNA的特殊工具，这个工具的基本原理是：用一种补充的假序列来吞食全部的小分子RNA，让信使RNA不受阻挡地表达出蛋白质。与以前描述的化学合成小分子RNA抑制剂的方法相反，这些吞食小分子RNA的“海绵”是通过基因工程编码的，它们提供给细胞的信息或者是形成一种质粒，或者是被整合进某个细胞的序列。新工作提供了在一个更高水平上控制细胞中小分子RNA水平的方法，让研究人员能够在特定细胞或组织中研究小分子RNA的功能。