万名研究者最新发现：多个新基因

　　

生物通报道：由来自密歇根大学统计遗传学中心（Center for Statistical Genetics，生物通注），意大利Cittadella Universitaria，美国家人类基因组研究院（NHGRI），英国布里斯托大学（University of Bristol），法国基因组研究院（Institut Génomique，生物通注）等多国的，将近2万名研究人员组成的研究小组通过对整个人类基因组进行调查分析后，发现了多个影响血液胆固醇水平的新基因，并且提出了骨关节炎相关的常见遗传变异也许与人类身高存在重要关联。这一研究成果以多篇文章的形式公布在最新一期（1月13日）的《Nature Genetics》在线版上。

文章的通讯作者主要是来自密歇根大学的副教授Goncalo Abecasis，以及北卡罗莱纳州大学教堂山分校医学院的Karen Mohlke副教授。

对于第一项研究成果，Abecasis认为可以帮助重新建立心脏疾病中，高密度脂蛋白胆固醇（HDL，生物通注）——“好”胆固醇，和低密度脂蛋白胆固醇（LDL，生物通注）——“坏”胆固醇之间的医学关系。他表示，“这是一项令人惊讶的发现，增加‘坏’胆固醇的遗传突变也与心脏病风险有关，而影响‘好’胆固醇的突变与冠状动脉疾病罹患风险却没有关系。也许这些结果就是告诉我们要重新思考这两种胆固醇与心脏疾病之间的关系。”

冠状动脉疾病（Coronary artery disease，生物通注），即我们常说的冠心病，冠状动脉主要负责供给心脏血液，保证心脏有足够的营养
。正常情况下，冠状动脉壁内层光滑，管壁有弹性，血液畅通无阻。但是血液中胆固醇和脂肪含量过高，就会在血管壁上留下脂肪条痕，日积月累变成一层坚硬的脂肪组织，腐蚀动脉壁，使动脉弹性减小，通道变窄，阻碍血液流动。这些沉积的脂肪组织看起来像是黄色的粥一样，也就是冠状动脉粥样硬化，95%-99%的冠心病由此引起。其他的病因还包括炎症、痉挛、栓塞、先天性畸形等。

遗传与环境的原因都会引起冠心病，这篇文章的第一作者 Cristen Willer表示，“发现一些与胆固醇水平相关的新的基因区域也许有助于我们更进一步发展新型治疗方法”，“几乎所有我们发现的与高LDL水平有关的基因区域都与冠心病风险相关，这是一个标志性的研究结果，说明针对这些区域靶定基因的新药治疗也许能抑制冠心病，帮助人们增加寿命，增进健康。”

研究人员最初对8800个体进行了200万个遗传变异检测，最终聚焦到了18个基因的的25个遗传变异上。并且他们也发现在这七个新突变中，两个影响HDL，一个影响LDL，其它三个则对甘油三酯起作用。

在第二项研究成果中，研究人员利用新基因组范围内研究一种称为生长分化因子5（growth differentiation factor 5，GDF5，生物通注）的时候发现了一些与身高密切相关的突变，Mohlke认为，“我们识别出的常见的变异与身高，及患上关节炎的风险都相关，这说明在身高的遗传机制与关节炎之间存在关联，这可能与骨头生长与发育过程中出现的变化有关。”

骨关节炎（Osteoarthritis）是一种常见的关节炎，又称肥大性骨关节炎、退行性关节炎、变性性关节炎，增生性骨关节炎或骨关节病，均指一种病。这种病是常见一种关节病变，其患病率随着年龄而增加，女性比男性多发。骨关节炎以手的远端和近端指关节节、膝、肘和肩关节以及脊柱关节容易受累，而腕踝关节较少发病。

在这篇文章中，研究人员利用了一种全基因组分析方法，这是一种相对比较新的比较分析方法，能利用人类基因组序列，以及人类遗传变异图谱，通过像是身高这样的定量特征进行基因相关研究，研究人员分析了参与人员的全套DNA，即基因组，寻找遗传变异的筛选型标记。

NIDDK主任 Griffin P. Rodgers评价这一研究道，“这是一项研究转向的例子，最初用于对比如糖尿病这样的特殊疾病进行的研究，现在获得了不同的，出乎意料的发现。”
（生物通：张迪）

原文摘要：
Nature Genetics
Published online: 13 January 2008 | doi:10.1038/ng.76
Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease
[Abstract]

Nature Genetics
Published online: 13 January 2008 | doi:10.1038/ng.74
Common variants in the GDF5-UQCC region are associated with variation in human height
『Abstract』

名词解释：

1.高密度脂蛋白（HDL）

所谓高密度脂蛋白（HDL-C），是可通过超速离心方法分离出来的一种血液脂蛋白。HDL是血液中密度最高、颗粒最小的脂蛋白。HDL是由多种物质组成，如胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质等。利用超速离心技术分离出血中的高密度脂蛋白，然后，再测定其中的胆固醇，即为高密度脂蛋白－胆固醇（HDL-C），这是最为准确的测定HDL-C的方法。

不过,目前医学上常采用比较简便且省钱的免疫化学沉淀方法，直接测定HDL中的胆固醇（HDL-C）。HDL-C是临床检验的指标，它代表了血液中HDL的水平。近来，众多的科学研究证明，HDL是一种独特的脂蛋白，具有明确的抗动脉粥样硬化的作用,可以将动脉粥样硬化血管壁内的胆固醇“吸出”，并运输到肝脏进行代谢清除。因此，HDL具有“抗动脉粥样硬化性脂蛋白”的美称。

2.低密度脂蛋白-胆固醇（LDL）

　　所谓低密度脂蛋白（LDL），是利用超速离心技术能分离出的一种血液脂蛋白。低密度脂蛋白是由多种物质组成，如胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质等。我们利用超速离心技术分离出血中的低密度脂蛋白，然后，再测其中的胆固醇，即为低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），这是最准确的测定LDL-C的方法。但是这种方法所需仪器非常昂贵，且需花费很长的时间，所以不适合在临床上使用。目前医学上可通过沉淀方法直接测定LDL-C，也可以采用公式计算出LDL-C。

　　测定出的LDL-C浓度就代表了血中LDL的水平。LDL中的胆固醇含量占其总重量的一半以上，同时血液的胆固醇主要是位于LDL中，占血总胆固醇（TC）的60％以上。所以，LDL-C升高常同时有TC增高。由于LDL的颗粒比较小，即使血中LDL浓度很高，血液的外观也不会有明显改变。体内多余的LDL易沉积在动脉的管壁，会引起严重的动脉粥样硬化病变。

3.骨关节炎

又称肥大性骨关节炎、退行性关节炎、变性性关节炎，增生性骨关节炎或骨关节病，均指一种病。该病是常见一种关节病变，其患病率随着年龄而增加，女性比男性多发。骨关节炎以手的远端和近端指关节节、膝、肘和肩关节以及脊柱关节容易受累，而腕踝关节较少发病。骨关节炎的主要病理改变为软骨退行性变性和消失，以及关节边缘韧带附着处和软骨下骨质反应性增生形成骨赘，并由引起关节疼痛、僵直、畸形和关节障碍。

骨关节炎可以从20岁开始发病，但大多数无症状，一般不易发现。骨关节节炎患病率随着年龄增长而增加，女性比男性多见，国外调查指出，有明显骨关节炎X线证据者，在45-64岁年龄组中，男性占25%，女性占30%；而在65岁以上年龄组中，男性上升为58%，女性上升为65%。通过临床调查也证实，骨关节炎的发生率在59-69岁之间占29%，而在75岁或以上的占70%。据估计到本世纪末，我国进入老龄人口将达1亿。如借用国外调查提出骨关节炎发病率粗算，我国仅在老年人中的骨关节炎患者就可达5千万左右。

骨关节炎在临床上，可分为原发性和继发性二类。原发性骨关节炎，目前所有的检查方法查不出病因的骨关节炎，通常所指的骨关节炎属于这一类；继发性骨关节炎是指在它各种病因疾病的基础上，诱发的病变，如创伤、类风湿关节炎，神经及内分泌及疾病等。这一类骨关节炎的病变比较局限，不伴发赫伯登结节。