科学家发现乳腺癌肿瘤的要害分子

雌激素受体阳性（receptor positive ，ER+）乳腺癌是最常见的一类乳腺癌。最近乔治敦大学医学中心的研究人员揭示，细胞周期蛋白D1是ER+乳腺癌的要害分子。

　　生物通报道：

研究人员在2007年12月10日的《Oncogene》(在线版)上发表论文称，研究结果表明这一治疗乳腺癌的研究方向是对，即期望通过试验找到药物，能够抑制ER+乳腺癌的细胞周期蛋白D1。这些正在进行ER+乳腺癌药物试验的试剂，也在其它类型的癌症中测试。这项研究结果是将它们应用于治疗乳腺癌的分子生物学基础。

 

该论文的第一作者是Maria Silvina Frech，她在乔治城完成该项研究，现在在美国国家癌症研究院做博士后。她说，人人都知道细胞周期蛋白D1在乳腺癌中作用重大，但没有人知道，在肿瘤中过量表达雌激素受体的同时，缺少细胞周期蛋白D1会造成什么样的影响。现在我们找出了答案，我们希望这个研究成果可以帮助我们更深入地了解乳腺癌，以及帮助开发乳腺癌的新疗法。

 

Lombardi Comprehensive Cancer Center的教授、该项研究的高级研究员 Priscilla Furth表示，该项研究的成果让人们了解，无论是正在试验的，还是将来开发出的，能间接抑制细胞周期蛋白D1功能的药物，都有可能给大量患有乳腺癌的妇女带来福音。

 

细胞周期蛋白调节细胞周期蛋白依赖性的蛋白激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）的活性，CDKs进而控制细胞分裂。CDKs是细胞增殖周期中的主要促进因子。细胞周期蛋白D1就是细胞周期蛋白家族的成员之一。在许多癌症中可看到，细胞周期蛋白D1出现过量表达，或者该基因的拷贝数增加。Furth的实验室接着继续研究ER+乳腺癌和细胞周期蛋白D1间的关系。

 

Furth和Frech于2005年发表研究结果，显示在小鼠中ERα（雌激素受体的主要亚型，能调节细胞的生长，在ER+乳腺癌中起重要作用）的过量表达，会导致出现乳腺癌和乳房腺管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的早期发育。接着他们在病变部位发现，细胞周期蛋白D1出现过量表达，但周围的正常组织则没有。Frech说，一旦癌症的发育过程开始，细胞周期蛋白D1的过量表达也开始。这个发现让人振奋，但仍然不确切清楚细胞周期蛋白D1在ER+乳腺癌中的角色。

 

为了搞清楚这个蛋白在这些乳腺癌中的作用，Frech、 Furth、Kathleen Torre和Gertraud W Robinson决定用遗传学的方法来解决这个问题。他们构建了同时过量表达ERα和敲除细胞周期蛋白D1的动物模型。

 

他们曾认为，在这些动物中的发生率DCIS会降低，然而事实上他们发现，这些动物完全没有了乳腺组织。正常情况下，乳腺组织内包含有乳导管。她说，这非常非常令人吃惊。组成乳腺组织的大多数细胞完全消失，取而代之的是一些不应该在这里出现的结构性组织。

 

Frech说，仅仅缺少细胞周期蛋白D1的雌性小鼠，青春期诱发的乳腺组织的发育是基本正常的。没有了细胞周期蛋白D1，乳腺组织的完全缺失，使得过量表达ERα失去了意义。她说，“这是惊人的，相当不寻常”。

 

Frech说，要解决这个问题非常困难。她在这项研究中努力工作了3年，获得了博士学位。她说他们最终发现，当敲除细胞周期蛋白D1基因时，另一个主要的细胞周期蛋白E的含量会增加。在这些过量表达ERα 的小鼠中，正在发育的腺体会因为细胞周期蛋白E的大量产生而出现DNA损伤及死亡。

 

她说，他们也发现了当细胞周期蛋白D1不再是维持正常乳房细胞所必需时，它们就成为不正常乳腺细胞增殖的关键。细胞周期蛋白D1这中不一样的用途，似乎只在早期乳腺癌中存在。这证实了在乳腺癌中减少细胞周期蛋白D1不会伤害正常的细胞。目前正在进行临床试验的实验试剂，通过靶向CDKs来阻断细胞周期蛋白的功能。例如flavopiridol就是一种强力的CDK抑制剂，目前正在进行包括乳腺癌在内的一系列肿瘤的临床试验。她说，当与其它分子靶向的试剂联合使用，临床试验的效果很不错。（生物通编译，揭鹰）