近期癌症研究新突破

　　

生物通综合：癌症是当今严重威胁人类生命健康的疾病之一，90%的癌症病人确诊时已是中、晚期，要想了解并提出治疗癌症的方法需要找处癌症的原因，这也是一个广为人所关注的问题，自从人类开始认识癌症以来，已经有多种假说试图揭示癌症的本质，例如最早定义癌症的古希腊医生希普科伦特就认为癌症像所有其他疾病一样，是体液失衡的结果，是“黑胆汁忧郁症”的附属物。近期在这一方面获得一些新成就。

《自然》新方法解决癌症50年纷争

来自约翰霍普金斯医学院遗传医学研究院，俄亥俄州立大学分子与细胞生物学系的研究人员发现一种特殊基因的拷贝数量能影响一种小鼠模型中结肠癌的情况，同时也解开了为什么患有唐氏综合症（Down syndrome，又称为先天愚型，是最常见的严重出生缺陷病之一，生物通注）的人能抑制肿瘤生长这一长达50年争论。而且重要的是这一研究扩展了一个“致癌基因”或“肿瘤抑制基因”的定义，将其扩大到了基因剂量的影响水平。这一研究成果公布在《Nature》杂志上。
领导这一研究的是约翰霍普金斯医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所的生理学教授Roger H. Reeves博士，他表示，“我们利用了一种新方法解开了这一长达50年之久的纷争，即患有唐氏综合症的患者为什么比其它人患上癌症的几率小”，“这一对于唐氏综合症遗传差异性的研究提示了抑制肿瘤生长的一种新思路。”

唐氏综合症是第一个混合有精神发育迟滞的综合症之一，1866年，一位叫John Langdon Down医生第一次对唐氏综合症的典型体征包括这类患儿具有相似的面部特征进行完整的描述并发表，因此这一综合症以其名字命名为唐氏综合症。1959年，研究人员证实了唐氏综合症是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的，因此又称为21三体（trisomy 21，生物通注）。

研究人员从一种小鼠模型入手，这种小鼠并不是像唐氏综合症患者那样携带了多余的21号染色体的完整拷贝，而是其中包含108个基因的部分拷贝，之后将这些三体小鼠与另外一些携带了一种能引起肠道肿瘤的突变的小鼠配对——这种肠道肿瘤与人类的结肠癌相似。结果他们发现继承了三个基因拷贝的子代小鼠生成的肠道肿瘤数大约只是其母代的44％，而且肿瘤体积也较小。

之后研究小组利用了另外一种唐氏综合症小鼠模型，这些小鼠则只携带了21号染色体上的33个基因，带有这33个基因三个拷贝的小鼠比携带有两个正常拷贝的小鼠患有肿瘤的几率降低了一半，而且将正常小鼠中的这33个基因删除掉一个拷贝的时候，这些小鼠患上肿瘤的数目回增加一倍。

Reeves解释道，“不仅这些基因额外拷贝能抑制肿瘤形成，而且遗失一个拷贝就会增加肿瘤生长的机会，这真是令人惊讶啊。”

进一步研究人员分析这33个基因，希望能识别出关键的基因来，结果他们将目关聚焦到了一个名为Ets2的基因，这种基因之前被认为是一种癌症引发基因，但是，一些科学家们认为Ets2也许属于能引起细胞死亡的途径。

然后研究人员又重复了之前的实验，分析包含Ets2基因一个，两个和三个拷贝的小鼠，结果再一次重现了上述结论：携带又33个基因（包括Ets2基因）的小鼠患有癌症的几率小，但是带有32个基因三个拷贝，Ets2基因两个拷贝（正常小鼠的情况，生物通注）的小鼠则生长肿瘤的数量与对照小鼠（非三体）相似，只有一个Ets2拷贝的小鼠生长肿瘤的几率更高。

“这些研究结果支持了之前有关唐氏综合症患者患上癌症的几率小的结论。虽然目前只发现了Ets2这一基因在小鼠模型中的作用，但是我们认为人类Ets2基因也许也同样能对抗各种类型的癌症”，Reeves说。

“我们这一发现具有重大意义，因为这扩展了一个‘致癌基因’或‘肿瘤抑制基因’的定义，将其扩大到了基因剂量的影响水平。同时这一研究成果也说明增加类似于Ets2这样的基因能发展出治疗或者控制癌症的新方法。”

“以毒攻癌”的可能性得到验证

大多数人都不会认为炭疽热毒素是什么好东西，但美国科学家的一项最新研究证实，类似的细菌毒素有望在将来成为有效的癌症治疗方法。相关论文发表在2008年1月的《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。
 
虽然在一般人看来，与炭疽热有关的毒性风险几乎“葬送”了该细菌毒素在临床应用的可能性，但事实上的情况却并非如此，该毒素对黑色素瘤细胞具有相当的选择性。为了开发出一种潜在的安全治疗方法，在最新的研究中，美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所（NIAID）的Stephen Leppla和同事创造出了变异的炭疽热毒素，它们只有在基质金属蛋白酶（MMP）存在的条件下才能开启。而值得一提的是，通常只有癌细胞中才会过量表达MMP蛋白。
 
研究人员随后利用小鼠检测了该改造细菌毒素，结果发现，所有实验小鼠都承受住了相当的毒素剂量，而如果是等量的天然毒素，绝对是致命的。研究人员还注意到，改造毒素能够比天然毒素更有效地杀灭黑色素瘤，这是由于它具有高度的特异性，同时在血液中的浓度半衰期也较长。

此外，进一步的研究还证实，得益于对血管发生（angiogenesis）的抑制，改造炭疽热毒素的抗癌能力不只限于黑色素瘤，也能够抗击其他类型的癌症，比如结肠癌和肺癌。
 
新的研究成果意味着，细菌毒素用于抗癌是可行的，未来有望开发出基于“以毒攻癌”的临床治疗方法。

英科学家破解癌细胞扩散之谜 找到治愈新法

     据英国《每日邮报》今日报道，英国科学家认为他们解开了癌细胞在体内的扩散之谜。因为他们发现了一种名为Tes的蛋白可以中止癌细胞从原发地向全身扩散，而且，它还能阻止癌细胞生长和肿瘤的形成。这是由英国癌症研究中心的科学家发现的，其结果发表在《分子细胞》杂志上。  

        此发现可望生产能够模仿此蛋白行为的新药，以攻克癌症。此单位的科学家凯特·阿尔尼说：“这能帮助我们了解癌细胞是如何活动的，为开发更加有效的治癌药物开辟了全新的林荫大道。”  

        不像其它细胞，癌细胞不是呆在一处地方不动，而是喜欢突破肿瘤区，向其它地方扩散。其原因有很多，但癌细胞转移的主要原因是一种名为“Mena”的蛋白，它在肿瘤中的浓度超常，从而使癌细胞有能力冲破自我，向外扩散，如同煎鸡蛋一般。  

        然而，科学家现在发现的Tes蛋白与其它蛋白的作用机理和形状都不相同。Tes蛋白能锁定Mena，锚定癌细胞，以阻止它们四处扩散。因此，癌症专家相信研究Tes的功能可以发现新的治癌办法。
 
 

癌症细胞“跑”之前要学“走”

来自萨克生物研究学院（the Salk Institute for Biological Studies）分子与细胞生物学实验室的研究人员发现早期阶段，未侵入周遍组织的乳腺癌细胞也许已经包含有了高运动性的细胞，为肿瘤进行转移扩散做好准备。这说明这些细胞虽然没有侵入，但是已经在乳管（milk ducts，生物通注）中“徘徊”，在这些乳腺中埋下新肿瘤的的“导火线”。这一研究成果公布在12月30日的《Journal of Cell Biolo》杂志上。
文章的通讯作者是萨克研究院的分子与细胞生物学教授，第一作者是Gray W. Pearson，他解释道，“没有侵入也意味着没有运动性，但是在这里并不是这样。”

Tony Hunter表示，“这是一项令人激动的发现，因为这说明细胞也许比我们之前想象的要早一些就具有了迁移的特性。”

由于增加了筛选的程序，大部分的乳腺癌肿瘤在其还尚小和未扩散之前就已经被检测了出来，在这些病例中，癌症细胞还并未向周遍组织扩散，限制在duct中——duct是最常见的乳腺癌侵入开始的位置，这些肿瘤就是我们已知的导管原位癌（ductal carcinoma in si-tu，DCIS，生物通注）。

导管原位癌的标准治疗是切除（lumpectomy，生物通注），即利用外科手段将肿瘤和周遍组织切除。但是通过切除进行治疗的DCIS患者大约15%在5年之后都会复发，这其中的一个问题就是这些病患是否需要在手术后增加放疗的治疗，目前这一判断的标准主要是依靠肿瘤的大小尺寸。

Pearson认为，“我们的发现说明，如果DCIS具有这些高运动性细胞，那么病患也许就增加了复发的危险性”，“因此也许无论肿瘤的大小，都需要增加放疗。”

虽然这些高运动性细胞也许在未来能指导治疗决定，但是Pearson也警告道，研究人员目前还不肯定这些游移的细胞确实会影响一个病患的治疗效果。

在这项研究中，研究人员利用一种能恢复乳腺管的组织培养模型进行研究，他们将从乳腺组织中分离得到的人类细胞导入道一种三维基质中，模拟其天然的生长环境，这些细胞能自然发育成所谓的腺胞（acinus，生物通注）——与小乳管相似的中空结构。

之后研究人员开启了ERK1/2 MAP kinase途径（一种在肿瘤发育过程中时常呈现出活跃状态的级联放大信号系统，生物通注），并且实时进行跟踪，观测乳腺癌细胞如何学会“走”，“我们很快意识到这其中以后一个重要的细胞运动过程，这让我们十分惊讶”，Pearson说，“在24小时中，许多这些球状泡会失去其原有的组织体，细胞开始舞蹈”，“在侵入之前获得运动性建娣了未来侵入生长的障碍”。

Hunter表示，“利用活细胞成像能帮助我们观测到组织中经标记的细胞，了解它们的行为特征，这在培养细胞中是不能得知的”。下一步，研究人员希望能分辩出乳腺癌细胞运动的分子标记，从而帮助肿瘤学家治疗具有高度扩散危险性的病患。

《自然》子刊：控制乳腺癌细胞的转移

 在12月出版的《自然—细胞生物学》期刊上，一篇论文解释了表皮生长因子(EGF)调控乳腺癌细胞侵入的机制。新发现有助于开发出更有针对性的抗癌药物。

        侵入性乳腺癌细胞具有高繁殖力，它们不正常地表达出过高水平的表皮生长因子受体(EGFR  )，这种受体负责细胞分化和迁移。为了弄清癌细胞入侵过程中受EGFR激活的分子通道，Hisataka  Sabe进行了研究，他发现，蛋白质GEP100是被激活的EGFR与Arf6之间的桥梁，Arf6是在乳腺癌细胞中被过度表达的一种蛋白质，它促进了癌细胞的侵入。

        研究人员在癌细胞中发现了过高水平的GEP100，在这种情况下，Arf6被激活，导致非侵入性细胞在EGFR  的刺激下变成侵入性细胞。相反地，当GEP100被抑止时，被注入高水平侵入性乳腺癌细胞的小鼠体内癌细胞转移也被抑止了。取自入侵性乳腺癌患者的临床样品中有高水平的GEP100，GEP100和EGFR的同时出现与肿瘤恶性化有关。
 
癌症研究进展：发现新蛋白标记

来自英国剑桥大学的研究人员发现如果患者体内一种称为TGFBI蛋白质含量较低，卵巢癌治疗药物紫杉醇就不大起作用。如果患者经治疗后，其体内的TGFBI蛋白质含量升高，那么她们再接受紫杉醇疗法时卵巢癌细胞的死亡率也会提高。这说明了为什么紫杉醇只对部分患者有效的一个原因，而且这一蛋白也可以作为一种标记，用于分析哪些患者适于接受紫杉醇疗法。
卵巢癌是发生于卵巢组织的恶性肿瘤。临床上可出现下腹不适、腹痛、腹部肿块、月经紊乱、压迫等症状。卵巢恶性肿瘤的发病率在女性常见恶性肿瘤中所占的百分率为2.4－5.6%。在女性生殖道恶性肿瘤中占第三位，次于宫颈癌和宫体癌。在妇女生殖道癌瘤中，卵巢癌是造成死亡原因最高的一种肿瘤。在我国卵巢癌的发生率约占所有卵巢肿瘤的5%，其发病在妇科恶性肿瘤中仅次于宫颈癌，居第二位。近年来其发病呈上升趋势。

目前卵巢癌治疗药物主要为紫杉醇，通常紫杉醇只对大约一半的卵巢癌患者有较好疗效，为了解开这个谜团，研究人员对20名卵巢癌患者的相关资料进行分析后发现，如果患者体内的TGFBI蛋白质含量较低，紫杉醇就不大起作用。如果患者经治疗后，其体内的TGFBI蛋白质含量升高，那么她们再接受紫杉醇疗法时卵巢癌细胞的死亡率也会提高。

领导这项研究的专家詹姆斯·布伦顿表示，“TGFBI蛋白质会向卵巢癌细胞中负责细胞内运输的微管发送“信息”，促使癌细胞对紫杉醇产生反应。通过破译与这种“信息”发送有关的基因编码，有望开发出模拟这种编码并发送“信息”的新疗法，提高卵巢癌、肺癌和乳腺癌细胞对紫杉醇类药物的反应。”

美国研制出高灵敏度癌细胞检测仪

   美国研究人员近日说，他们研制出了高灵敏度癌细胞检测仪，这项技术可能最终会对癌症的诊断起到辅助作用。  

        来自马萨诸塞州综合医院和哈佛大学医学院的研究小组说，他们制造的仪器使用了一种名片大小的芯片。仪器上的微型端子上涂有抗体，能够识别癌细胞。当血液从芯片上流过时，这些端子就会像胶水一样粘住癌细胞，对血细胞却置之不理。  

        这一仪器能够分离、统计并分析血液样本中的游离肿瘤细胞。以前的老办法能够在８毫升血液的６００亿个细胞中找出１个至５个癌细胞，而新仪器能够找出１０００个癌细胞。  

        这种由血液传输的游离肿瘤细胞是肿瘤的最小组成部分。医生们对游离肿瘤细胞已经有了一定了解，但由于它们数量很少且十分脆弱，一直很难对它们进行有效的分离和研究。  

        研制小组成员穆罕默德·托纳说：“我们这项技术所做的是把芯片的灵敏度提高很多倍，使之成为一种能够临床应用的工具。”  

        研究人员用６８名癌症患者的血液样本对芯片进行了测试，这些患者分别患有肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、直肠癌这５种癌症。他们在１１６份患者血液样本中的１１５份里都发现了游离肿瘤细胞。而健康人士的血液样本中没有发现游离肿瘤细胞。  

        这种仪器的灵敏度很高，足以发现游离肿瘤细胞水平在治疗过程中的变化。如果所检测到的游离肿瘤细胞水平下降，那么标准ＣＴ扫描仪上所显示的肿瘤也会相应地变小。托纳说，这项技术使医生得以为患者制定更具针对性的治疗方案，“了解患者对治疗的反应”。  

        英国《自然》周刊刊登了他们的研究报告。
 
 

《科学》绘制癌症元凶图像

人们经常说到一张图片能解千言万语，这对于生物学研究来说尤其正确，近期来自约翰霍普金斯医学院生物物理及生物物理化学系，霍德华休斯医学院Ludwig癌症遗传与治疗中心（the Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics）等处的研究人员构建了一张在许多类型的癌症中突变的一种酶的三维图像，帮助科学家们了解了这种癌症“元凶”的最常见突变如何导致癌症生长的。这一研究成果公布在《Science》杂志上。
领导这一研究的是约翰霍普金斯医学院癌症中的Sandra B. Gabelli和L. Mario Amze，以及霍德华休斯医学院的Bert Vogelstein，文章第一作者是黄传详（Chuan-Hsiang Huang，音译，生物通注）。

“现在我们获得了这种蛋白的更完整图像，并且了解这种蛋白在癌症中如何变化的，这样就能从中研发用于癌症治疗的突变特异性抑制因子。”

这种酶称为PIK3CA，其编码基因在之前的研究中发现与结肠癌等多种癌症发病存在相关性，32％的结肠癌患者体内基因PIK3CA存在突变。在成胶质细胞瘤、胃癌、乳腺癌和肺癌患者中，这一基因存在突变的比例分别为27％、25％、8％和4％。

PIK3CA属于一种脂质激酶编码基因——脂质激酶对细胞的生长、形状变化和运动等能够发挥指导作用。研究显示，PIK3CA基因的突变主要发生在肿瘤即将侵入其他组织的时候，这种基因突变可能会导致脂质激酶活性增强，引发一系列细胞变化，使正常细胞的生长失去控制，结果产生癌变。

Amzel表示，“我们希望能了解这种酶的活性如何受到基于其长度位置的突变的影响的”，“但是没有三维结构，这很难做到，就像是缺失了关键的一块拼图。”

因此研究小组纯化分离了PIK3CA，以及PIK3CA正常绑定的其它部分蛋白，利用X-射线衍射技术得到了这种经纯化的酶与其它partner蛋白结合的结构，并分析得到了3-D结构。利用计算机数据，研究人员分析了X-射线模式，组合成了三维模式，这样研究人员就可以描绘所有癌症相关突变了。

Sandra B. Gabelli介绍道，研究人员最初认为这种突变可能干扰了PIK3CA与其它蛋白，以及细胞部件的相互作用，因此一定存在于这种酶的外部表面上。但是，研究结果显示几乎所有的突变都是发生在酶的内部，“这些内部突变通过某种方式引起了蛋白细微的改变，从而导致其功能及内部相互作用的变化”，“要想了解什么样的细微的形状和结构变化导致酶更好的行使功能是一个有趣的问题，通常我们研究的是为什么功能丧失了。”

研究小组目前正致力于解释PIK3CA突变的结构，希望能比较突变与正常蛋白的区别，从而能更好的理解突变如何引发癌症的，另外一个研究目的就是寻找能特异性干扰PIK3CA的药物，用于抗癌治疗。

科学家发现既抗癌又致癌的双面基因

科学家找到了一种能帮助实验鼠免受肠道肿瘤侵害的基因，但这种基因同时也可能会增加乳腺癌扩散的风险。

刊登在英国最新一期《自然》杂志上的一份研究报告说，这种基因的发现对今后研发增强人类抗癌能力的药物可能会有很大帮助。

　　由美国约翰斯·霍普金斯大学的罗杰·里夫斯领导的研究小组发现，患有类似人类唐氏综合征的疾病的实验鼠所携带的Ｅｔｓ２基因能够抑制肿瘤的产生。这一发现解决了一场持续多年的争论，即这种遗传性疾病是否具有防止癌症肿瘤产生的作用。

　　唐氏综合征的发生几率是大约每８００个新生儿中有一例，这种疾病会影响身体和智力的发育。该病患者由于多携带了一条第２１号染色体，因此其染色体总数是４７条，比正常人多出一条。

　　研究人员将携带有多余的２１号染色体的实验鼠与另一组经过基因改造、会患肠癌的实验鼠进行杂交。结果发现，与普通实验鼠相比，杂交出的后代患肿瘤的几率大大减少，即使患了癌症，肿瘤也要小得多。

　　经过进一步的杂交实验，里夫斯将抗肿瘤基因的范围缩小到了３３个。

　　之后他又通过基因改造培育出一种只携带这３３个基因的实验鼠，并让它们与易患癌症的实验鼠进行杂交，结果杂交的后代出现肿瘤的几率又增加了。这表明，具抗癌作用的基因在有多个的情况下效果才会更好。

　　里夫斯说，这就解释了为什么唐氏综合征病人患癌症的几率较低，因为他们多携带了一条含有抗癌基因的染色体。

　　接下来要做的工作就是继续缩小抗肿瘤基因的范围。最后，研究人员终于找到了与减少肿瘤发生率最密切的那个基因——Ｅｔｓ２。

　　这一结果让研究人员大吃一惊，因为以前的一些研究显示，Ｅｔｓ２蛋白活动的增加与乳腺癌的扩散有关。因此，南卡罗来纳大学遗传学家戴维·思雷德吉尔说，必须先解决这个矛盾的问题，才能在今后更好地研发和利用具有类似Ｅｔｓ２作用的抗癌药物。