Nature三文章：聚焦最佳遗传性癌症治疗靶位

　　

生物通报道，美国宾夕法尼亚州立大学医学院费城儿童医院儿童癌症研究中心，意大利国立癌症研究所成神经细胞瘤研究基金，意大利高等生物技术研究中心，等研究机构的科学家在家族性成神经细胞瘤方面的研究取得进展，最新成果公布在10月16日《Nature》杂志上。

 

成神经细胞瘤是一种儿童癌症，通常可通过母代遗传给子代，科学家们一直对成神经细胞瘤的遗传基因感兴趣，却一直没有找到结果。

 

现在来自美国和意大利的科学家发现，基因组上的间变性淋巴瘤酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因种系突变可能是引发成神经细胞瘤的致病基因，这些种系突变可通过遗传给子代。

 

研究者首次在成神经瘤细胞患者的基因组上筛选到一个染色体带的信号通路，在2p23-24间发现有一个明显存在饿信号通路。从八个有遗传成神经细胞瘤家族分离ALK，对这些疑似的基因进行测序分析，结果发现，在ALK上存在三种不同的错义突变。对194个存在成神经细胞瘤患者的基因组进行序列分析，结果发现12.4%的患者络氨酸激酶区位发生变异。9/10的突变图谱在激酶的关键编码位点发生突变，这些突变是导致高致癌性的关键所在。突变导致磷酸化，如果定向将ALK基因阻断，将导致深刻的变化，所有的细胞生长受到抑制，ALK基因的逆向作用被放大。研究者设计了一种名为TAE684的ALK阻断剂，正在进行深入的研究实验。

 

研究者的结果表明，家族遗传性成神经细胞瘤的主要致病基因是ALK基因，而种系间或后天获得性的这个特征很容易成为成神经细胞瘤的治疗靶位

 

该研究为这种恶性儿童肿瘤的治疗带来新的希望。

 

原文摘要：

Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene

 

Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma

 

Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma

 

【Abstract】

Neuroblastoma is a childhood cancer that can be inherited, but the genetic aetiology is largely unknown. Here we show that germline mutations in the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene explain most hereditary neuroblastomas, and that activating mutations can also be somatically acquired. We first identified a significant linkage signal at chromosome bands 2p23–24 using a whole-genome scan in neuroblastoma pedigrees. Resequencing of regional candidate genes identified three separate germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of ALK that segregated with the disease in eight separate families. Resequencing in 194 high-risk neuroblastoma samples showed somatically acquired mutations in the tyrosine kinase domain in 12.4% of samples. Nine of the ten mutations map to critical regions of the kinase domain and were predicted, with high probability, to be oncogenic drivers. Mutations resulted in constitutive phosphorylation, and targeted knockdown of ALK messenger RNA resulted in profound inhibition of growth in all cell lines harbouring mutant or amplified ALK, as well as in two out of six wild-type cell lines for ALK. Our results demonstrate that heritable mutations of ALK are the main cause of familial neuroblastoma, and that germline or acquired activation of this cell-surface kinase is a tractable therapeutic target for this lethal paediatric malignancy.

 

附

成神经细胞瘤是婴儿和儿童中最普遍的固化瘤疾病，源于肾上腺骨髓或者其他部位的交错神经薄膜中。肿瘤最普遍的位置在腹部，同时也经常出现在胸部、颈部、骨盆或其他位置。这种疾病一直困扰着科学家，因为它会导致多种不同的结果。在婴儿期发病通常不需治疗就可自愈，而在儿童期发病则有可能迅速恶化。