Cell:破解癌细胞基因组变化的秘密

【字体: 时间:2008年10月21日 来源:Cell

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生物通报道,英国肿瘤研究所伦敦研究中心DNA损伤研究实验室、加拿大英属哥伦比亚大学医学院医学遗传系、英国肿瘤研究所伦敦研究中心遗传重组研究实验室、美国马萨诸塞州立大学医学院癌症生物研究实验室的科学家在癌症与基因组的稳定性调节的研究上取得新进展。相关的成果公布在10月17日的Cell杂志上。

  

生物通报道,英国肿瘤研究所伦敦研究中心DNA损伤研究实验室、加拿大英属哥伦比亚大学医学院医学遗传系、英国肿瘤研究所伦敦研究中心遗传重组研究实验室、美国马萨诸塞州立大学医学院癌症生物研究实验室的科学家在癌症与基因组的稳定性调节的研究上取得新进展。相关的成果公布在10月17日的Cell杂志上。

 

同源重组是遗传重组的一种类型,指两条具有相似序列的DNA的重新排列,使遗传物质发生交换。同源重组可修复受损的一条DNA链,是维持基因组完整性的一个重要机制。如果基因组发生错误的重组,将会导致染色体重排甚至导致哺乳动物细胞发生癌变。

 

在酵母细胞里,Srs2螺旋酶可降解错误同源重组的基因序列,但是在高等真核细胞中类似Srs2的调节器的功能没有得到具体的阐述。

 

在这里,来自英美的科学家在秀丽隐杆线虫中找到一种类似Srs2的调节器,RTEL-1,它的功能与Srs2相似。研究者发现,脊椎动物的RTEL-1具有维持基因组稳定性和避免肿瘤发生的作用。

 

研究者通过对比发现,RTEL-1突变的秀丽隐杆线虫和RTEL-1衰竭的人类细胞具有相似的特征,这些特征与Srs2突变的酵母也相似。细胞对DNA损失更敏感,同源重组率增高。

在体外实验中,研究者将纯化的RTEL-1用于抑制基因重组,RTEL-1通过促进ATP依赖邢的D loop重组中间产物水解反应达到抑制基因重组的功能。

 

最终研究者得出结论,RTEL-1失去同源重组的功能会导致同源重组行为不受控制,失控的过度同源重组将导致基因组稳定性下降,更严重的是会导致癌变。

 

原文摘要:RTEL1 Maintains Genomic Stability by Suppressing Homologous Recombination

 

【Summary】

Homologous recombination (HR) is an important conserved process for DNA repair and ensures maintenance of genome integrity. Inappropriate HR causes gross chromosomal rearrangements and tumorigenesis in mammals. In yeast, the Srs2 helicase eliminates inappropriate recombination events, but the functional equivalent of Srs2 in higher eukaryotes has been elusive. Here, we identify C. elegans RTEL-1 as a functional analog of Srs2 and describe its vertebrate counterpart, RTEL1, which is required for genome stability and tumor avoidance. We find that rtel-1 mutant worms and RTEL1-depleted human cells share characteristic phenotypes with yeast srs2 mutants: lethality upon deletion of the sgs1/BLM homolog, hyperrecombination, and DNA damage sensitivity. In vitro, purified human RTEL1 antagonizes HR by promoting the disassembly of D loop recombination intermediates in a reaction dependent upon ATP hydrolysis. We propose that loss of HR control after deregulation of RTEL1 may be a critical event that drives genome instability and cancer.

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