击碎癌细胞的“黎明女神”

　　

癌细胞为何如此凶猛?它们长生不老快速繁殖的秘密是什么?能否找到这个秘密的大门，攻破癌细胞这个恶魔的堡垒，给人类带来福音?今天，解密带大家走进刘强教授的团队所研究的医学领域，见识那一道击破癌细胞的神奇“极光”。　　一直以来，癌症便是死亡的代称，能够“长生不老”的癌症细胞藐视所有陈规，可以不择环境疯狂生长。

 

　　如今，攻克癌症的愿望虽未实现，但它已不再是遥不可及的梦想———一个被命名为aurora-A的激酶(又称极光激酶A)被发现具有神奇的功能，它与癌症细胞的生长密切相关，抑制它就能破坏癌细胞的生长，而在破坏的过程中，细胞中间出现的一道“极光”似乎寓示着这一发现给无数癌症患者带来的一抹希望。

 

　　2006年，一直在哈佛大学从事aurora-A功能研究的科学家刘强教授来到广州中山大学附属肿瘤医院工作，他领导的科研团队成功地将aurora-A的基础研究转化为医学成果———他们实验验证aurora-A可以成为难治型白血病的治疗靶点。这一研究成果于今年3月发表在国际权威学术杂志《blood》上，成为广东有史以来在该杂志上发表的首篇文章。

 

　　近日，记者采访了该项研究的负责人、中山大学附属肿瘤医院博士生导师刘强教授，解开寻找“黎明女神”的神奇过程。

 

　　科学家用小分子化合物抑制极光激酶A，在显微镜下，细胞的纺锤体结构被破坏，分裂无法进行下去。研究者看到无法分裂的细胞出现了中间亮、旁边暗的景象，一个类似于“极光”的画面，似乎寓示着给癌症患者带来福音的“黎明女神”现身。

 

　　攻克癌症比“登天”还难

 

　　“30多年过去了，载人登月已成现实，攻克癌症却遥遥无期，尼克松原以为能靠一国之力解决的小问题，如今成了全世界公认的难题”

 

　　71岁的姜荣忠躺在医院的病床，已经奄奄一息。

 

　　在与癌症的“赛跑”中他最终还是输了。他瘦得皮包骨，靠输液维持生命，已经无法言语，注定看不到年底孙子结婚的那一幕了。在年初发现胃癌时，姜荣忠毫不犹豫地接受了医生的建议，做了胃癌切除手术。“当时我父亲还跟我们说过，手术后估计也会复发，但能再活上一年也不错了。”姜的女儿说，没料到噩运来得这么快，仅仅七个月的时间，可怕的胃癌细胞便已转移到了父亲的肝脏上。

 

　　姜荣忠很明白癌症的可怕，当年他的母亲便是死于食管癌，查出癌症后连手术都没法做。姜的女儿回忆，父亲最初被查出胃癌的那一刻，失控得大哭。“在众人的安慰下，他平复许多，并自我开导说，现在医术好过当年，自己应该能活得久一些。”姜荣忠的病令全家人蒙上了心理阴影，几个姊妹谁出现了消化道不适，都会下意识地联系起“癌症”这两个可怕的字眼。

 

　　现实生活中的“姜荣忠”数百万计，他们难艰地与癌魔进行生死抗争，但最终的结果是，无数个“姜荣忠”失望地离开人世。根据世界卫生组织估计，全球50亿人口中，每年因恶性肿瘤死亡的人口500余万，平均每分钟便有3500人死去，每年新发现的恶性肿瘤患者达1000万人。而在中国，肿瘤已成为排在前三位的死亡杀手。

 

　　癌症带给人们的恐惧无法消除，人们不得不重新审视癌症的凶猛：1970年，美国总统尼克松在就职演说中雄心勃勃地宣布了两项计划：载人登月和攻克癌症。当时在他看来，短短的几年便能解决上述问题。然而30多年过去了，载人登月已成现实，攻克癌症却遥遥无期，尼克松原以为能靠一国之力解决的“小问题”，如今成了全世界公认的难题。

 

　　攻克癌症似乎比“登天”还难。

 

　　“长生不老”的癌症细胞

 

　　“作为基因突变的细胞，它完全不受控制程序的约束，变成了‘直通车’，把整个调控程序抛在了脑后，细胞不仅飞速生长，且在任何地方都能生长。”

 

　　人们一直想要解开谜团，癌症为何如此可怕?人类对抗癌症的事业为何如此艰辛?

 

　　随着分子生物学和细胞生物学的发展，人类对肿瘤细胞的生长机制有了一定了解，中山大学附属肿瘤医院博士生导师刘强教授在描述肿瘤细胞的可怕时，用了“长生不老”四个字来概括它凶猛的特性。

 

　　“细胞的根本功能在于增殖、新陈代谢，它在完成这些功能时需要信号传播的网络来控制。”刘强教授形象地打了一个比方：就像火车在运行时，在每一个站点都有控制程序，使得火车到站时停靠，再继续前行。“但肿瘤细胞作为基因突变的细胞，它完全不受控制程序的约束，变成了‘直通车’，把整个调控程序抛在了脑后，细胞不仅飞速生长，且在任何地方都能生长。”

 

　　比如，一个肝细胞脱离了肝脏这一生长环境便会死亡，但肿瘤细胞完全不用理会这些，再“恶劣”的环境下，它都能生存下去。它可以在肝脏里生长，也可以在大脑里生长，甚至在坚硬的骨头里也照长不误。它疯狂的生长速度会远远超过正常细胞，并将它们的生存“地盘”侵噬。

 

　　“通常的放、化疗针对所有生长速度较快的细胞，它靠抑制细胞DNA合成来杀死细胞，但由于特异性差，它在将生长速度快的肿瘤细胞杀死的同时，会将生长快的正常细胞也一起杀死。”刘强教授解释，放化疗的病人在治疗后会出现掉发、食欲差、呕吐等症状，就是因为消化道上的粘膜细胞生长速度很快，极易被“误杀”。

 

　　这使得科学家们进一步寻找理想的治疗方式：能不能有选择地将肿瘤细胞杀死，而避免正常细胞受损伤;或者避免“杀戮”的方法，采用“教育”的手段，使肿瘤细胞“改过自新”;抑或在这两点都做不到的情况下，采取某种措施，将这些“坏分子”判“终身监禁”，让肿瘤细胞一直处于休眠状态，使肿瘤病人能够长时间生存?

 

　　如今，世界各地的科学家们正围绕上述设想，寻找攻克癌症的办法，靶向治疗也因此成为医学领域的一大热门。

 

　　找到能让癌细胞“刹车”的酶

 

　　“如果把这个基因去掉，细胞的生长就会变缓慢，这就相当于在火车运行时启动了停车程序。在显微镜下，他们看到无法分裂的细胞出现了中间亮、旁边暗的景象，一个类似于极光的画面。”

 

　　2003年，在美国公立名校伊诺斯大学取得临床医学和基础科学双博士学位的刘强，来到美国哈佛大学医学院细胞生物学系，开始了细胞生长周期的研究。正是这个研究，令他发现了可以抑制癌症细胞生长的激酶aur-ora-A.

 

　　“在细胞分裂中期会形成纺锤体结构，如果纺锤体被破坏，细胞的两极就会塌陷，中间的DNA就会被挤到四周，细胞分裂便无法正常进行。”刘强和他的导师用蟾蜍卵做实验时，从上百个基因里筛选出了一个基因，发现如果把这个基因去掉，纺锥体结构被破坏，细胞的生长就会变缓慢，这就相当于在火车运行时启动了停车程序，使细胞分裂无法顺利进行下去。在显微镜下，他们看到无法分裂的细胞出现了中间亮、旁边暗的景象，一个类似于极光的画面。这个基因就是激酶aurora-A(aurora意为极光)。

 

　　激酶aurora是一类蛋白质激酶，可以“修改”别的蛋白质，在细胞有丝分裂和癌变过程中有重要影响。极光激酶过度活跃导致细胞异常增殖，被认为是细胞癌变的原因之一。在aurora家族中，共有A、B、C三个成员，它们具有类似的结构，但是功能存在差别，科学界针对aurora家族三大成员的研究非常热门。

 

　　刘强教授关于aurora-A的发现在国际上产生重要影响：aurora-A的发现意味着“长生不老”的肿瘤细胞有了它独特的“克星”，如果用药物抑制了这个激酶，就可以抑制癌细胞生长，人们可以从源头上控制癌症基因。  

 

　　研究目标锁定急性髓细胞白血病

 

　　“急性髓细胞白血病患者长期存活率极低。对于大多数患者，目前尚缺乏与其诊断、治疗和预后判断相关的特异性标志物，从而不能实现真正意义上的个体化治疗。”

 

　　然而，科研领域的很多研究成果最终要成功转化为医学成果并非易事。生物学与临床医学拥有的是两门完全不同的语言体系，生物学家如果没有医学背景，往往很难将基础研究的成果进一步转化利用，这种“语言障碍”使得不少科学家的研究成果仅仅局限于理论层面。这也印证了一个哲理，科学家的成功绝非偶然或侥幸，刘强在美国留学期间获得的基础科学和临床医学双博士学位，使他成为医学界少有的“双栖科学家”，从而为研究成果的转化带来方便。

 

　　2006年，作为教育部外籍专家、中山大学“****”引进人才，刘强教授来到中山大学附属肿瘤医院工作。他带领黄雪菲、徐杰、王丽辉、严敏等研究人员组成的研究团队，开始尝试将aurora-A的新发现转化为医学成果，并将研究目标锁定为急性髓细胞白血病(AML)的靶向治疗。

 

　　为何要将研究目标锁定在急性髓细胞白血病上?

 

　　刘强教授解释，癌症研究的所有重大突破几乎都是从白血病开始的，因为白血病标本取材方便，同时又有恶性肿瘤的特性。随着医疗技术的进步，近年来白血病治疗方法和手段也日益先进和丰富，尤其是小儿白血病的治愈率已经明显上升，但急性髓细胞白血病仍是目前公认的、最难治的白血病。

 

　　“急性髓细胞白血病患者长期存活率极低。对于大多数患者，目前尚缺乏与其诊断、治疗和预后判断相关的特异性标志物，从而不能实现真正意义上的个体化治疗。”刘强教授介绍，目前治疗用的绝大多数药物会产生严重的不良反应，影响患者的生存质量，为白血病治疗寻找新的有效的分子靶点已成为急性髓细胞白血病研究的热点和难点。

 

　　Aurora-A激酶成为备选研究的靶点之一。

 

　　实验证实神奇的“黎明女神”

 

　　“研究人员用抑制aurora-A蛋白的小分子化合物对aurora-A蛋白高表达的细胞进行处理，一周后惊人地发现：90%的白血病细胞被杀死了!”

 

　　为了验证这一靶点的有效性，刘强和他的团队首先开始了急性髓细胞白血病患者骨髓的收集。

 

　　采集对象需是白血病首诊病人，以避免此前治疗用药对研究结果的干扰。为了得到足够量的标本，研究人员每天奔波于中山大学附属第一医院、省人民医院、南方医院等广州市内几家大医院之间，只要接到有初诊入院病人的通知，就立刻赶去收集标本。开始的时候还遭遇了病人的不解和抵触，在耐心解释之后，研究人员终于获得了病人的配合，三个月后，他们收集到足够数量的正常志愿者和初诊急性髓细胞白血病病人骨髓标本，标本采集者的年龄介于25—64岁之间。

 

　　接着，骨髓样本中的白血病细胞被分离出来。经过体外培养后研究人员发现，70%白血病人白血病细胞中aurora-A蛋白的表达异常的高;另外30%的白血病病人却未出现这一现象。研究人员用抑制aurora-A蛋白的小分子化合物对aurora-A蛋白高表达的细胞进行处理，一周后惊人地发现：90%的白血病细胞被杀死了!

 

　　刘强教授的研究团队同时发现：aurora-A高表达的白血病细胞对抑制剂更加敏感，aurora-A低表达的肿瘤细胞对抑制剂基本不敏感，“如果该抑制剂应用于临床的话，可以在治疗前先检测患者aurora-A表达水平，如果表达水平较高，使用该药物就可以得到较好的疗效，从而为个体化治疗提供了依据。”

 

　　今年3月，刘强教授的这一研究发现及相关的研究结果发表在国际权威学术杂志《blood》上，该研究为开展临床基因检测为基础的个体化靶向治疗提供了指导，表明了基因研究与临床靶向治疗结合的新方向。它也成为广东省迄今为止，在血液科最权威杂志上发表的首篇文章。

 

　　“在获悉我们的研究取得理想结果时，一些白血病患者主动找来，希望尝试这一治疗。”刘强教授说，但按照医学伦理的规定，目前这研究结果尚未能运用于临床。不过刘强介绍，美国目前正在开发相应的药物，而国内的相关开发也在紧锣密鼓进行之中，白血病患者曙光在望。