Cancer Cell封面：白血病终极弱点

　　

生物通报道，哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院肿瘤与血液学科，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤研究中心，哈佛大学医学院Brigham and Women’s 医院病理科的研究者们通过基因表达谱的分析发现一个表观遗传学的改变是引发白血病癌症基因启动的罪魁祸首，如果能扭转这一局势也许就能阻止白血病的发生。相关的成果公布在11月4日的Cancer Cell上，并被本期编辑推荐为Featured Article，封面文章。

 

领导该研究的是Scott Armstrong博士，波士顿儿童医院肿瘤/血液科助理医生，一直致力于研究人类白血病，主要研究的领域是通过遗传学的手段在小鼠模型上构建白血病模型。

 

在本研究中，Armstrong博士带领的研究小组建立了一个表达Mll-AF4融合致癌基因的小鼠模型，携带融合致癌基因的小鼠可诱发产生急性成淋巴细胞性白血病（ALL）或是急性髓细胞样白血病（AML）。

 

研究小组成功构建白血病模型小鼠后，随即对小鼠的基因表达图谱进行分析，研究结果表明，ALL模型的小鼠与人类Mll重排白血病患者的基因表达图谱具有重叠现象。再经过芯片分析，发现组蛋白H3赖氨酸79（histone H3 lysine 79， 简称H3K79）甲基化改变与Mll-AF4表达图谱的改变具有很强的相关性，这一现象在鼠类的急性成淋巴细胞白血病和人类的Mll重排白血病中都有发生。

 

研究还发现人类Mll重排急性淋巴细胞白血病与其他类型的急性淋巴细胞白血病可通过各自的H3K79表达谱进行区分，如果抑制H3K79甲基转移酶DOT1L就可抑制关键的MLL-AF4靶基因的表达，从而扭转白血病病程的发展。

 

总的结论就是，H3K79甲基化改变是区分人和鼠类MLL-AF4重排的重要特征，同时H3K79异常甲基化也是导致MLL-AF4基因表达的启动因子。

 

哈佛大学医学院的研究者正准备寻找能够抑制DOT1L的药物，他们希望通过RNAi技术抑制DOT1L从而组织致癌基因的表达，从根本上治疗白血病。

 

原文摘要：H3K79 Methylation Profiles Define Murine and Human MLL-AF4 Leukemias

 

【Summary】

We created a mouse model wherein conditional expression of an Mll-AF4 fusion oncogene induces B precursor acute lymphoblastic (ALL) or acute myeloid leukemias (AML). Gene expression profile analysis of the ALL cells demonstrated significant overlap with human MLL-rearranged ALL. ChIP-chip analysis demonstrated histone H3 lysine 79 (H3K79) methylation profiles that correlated with Mll-AF4-associated gene expression profiles in murine ALLs and in human MLL-rearranged leukemias. Human MLL-rearranged ALLs could be distinguished from other ALLs by their H3K79 profiles, and suppression of the H3K79 methyltransferase DOT1L inhibited expression of critical MLL-AF4 target genes. We thus demonstrate that ectopic H3K79 methylation is a distinguishing feature of murine and human MLL-AF4 ALLs and is important for maintenance of MLL-AF4-driven gene expression.

生物通 张欢