刘廷析研究组miRNA成果登上《Blood》

　　

生物通报道：来自中科院健康所的消息，中国科学院健康研究所发育及疾病实验室，医学基因组学国家重点实验室（State Key Laboratory of Medical Genomics），上海交通大学医学院等处的研究人员发现一种microRNA：miR-144可以选择性调控原始造血期红细胞血红蛋白中α-珠蛋白的合成。这一研究成果公布在10月21日的《Blood》杂志上。

领导这一研究的是中科院健康科学研究所“****”引进的刘廷析博士，其1999年赴美国哈佛大学医学院进行博士后研究，2005年****回到国内，现任上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所血液病学教授。参与研究的还包括健康科学研究所博士生付艳芳，瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室的硕士研究生杜婷婷，荆清研究员。这一研究得到科技部发育与生殖重大科学研究计划，中科院****和国家杰出青年基金的资助。

作为最重要的细胞群体之一，红细胞肩负着人体内运输氧和二氧化碳的重要功能。红细胞的功能主要由血红蛋白来完成，其中α-珠蛋白和β-珠蛋白数量平衡至关重要：合成过多或过少均可导致临床上出现地中海贫血和血红蛋白疾病。地中海贫血是一个世界性疾病，在我国南方多见。对α-珠蛋白和β-珠蛋白基因在个体发育和红细胞分化成熟过程中表达水平与转换（switch）的机制研究一直是理解真核细胞转录调控原理的重要模型，也是在遗传学水平上理解非突变型地中海贫血和血红蛋白病机制和诊断的基础。


在这篇文章中，研究人员利用斑马鱼作为模式生物，发现一个在胚胎发育早期在红系祖细胞特异表达的Krüppel样锌指转录因子Klfd，能够在红细胞发育的特定阶段选择性促进α-珠蛋白的转录（正性调控）。进一步研究揭示，一个进化上高度保守的微小RNA（miR-144）也在红系祖细胞内特异性表达：miR-144通过与其靶基因Klfd的3’非翻译区特异性相互作用来抑制Klfd的功能，从而阻止红细胞体内产生过量的α-珠蛋白（负性调控）。同时，Klfd又可激活miR-144基因的转录（反馈调控）。这样，形成了一个以miR-144 “刹车”为中心的精细调控环路，在红细胞发育过程中维持α-珠蛋白水平的稳定。该研究对理解体内血红蛋白合成平衡的遗传学机制提供了重要线索，其在临床相关红细胞疾病发病机制中的地位和作用等待评估。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mir-144 selectively regulates embryonic -hemoglobin synthesis during primitive erythropoiesis

Precise transcriptional control of developmental stage-specific expression and switching of - and -globin genes is significantly important to understand the general principles controlling gene expression and the pathogenesis of thalassemia. Although transcription factors regulating -globin genes have been identified, little is known about the microRNAs and trans-acting mechanism controlling -globin genes transcription. Here, we show that an erythroid lineage-specific microRNA gene, miR-144, expressed at specific developmental stages during zebrafish embryogenesis, negatively regulates the embryonic -globin, but not embryonic -globin genes expression, through physiologically targeting klfd, an erythroid-specific Kruppel-like transcription factor. Klfd selectively binds to the CACCC boxes in the promoters of both -globin and miR-144 genes to activate their transcriptions, thus forming a negative feedback circuitry to fine-tune the expression of embryonic -globin gene. The selective effect of miR-144-Klfd pathway on globin gene regulation may thereby constitute a novel therapeutic target for improving the clinical outcome of patients with thalassemia.

附：

刘廷析

研究员 研究组长

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学习经历

1985-1990 贵州省贵阳医学院临床医学系学士
1993-1996 湖北省武汉同济医科大学血液学研究所硕士
1996-1999 上海第二医科大学附属瑞金医院上海血液学研究所博士
1999-2005 美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所博士后

工作简历

1990-1993 贵州省贵阳医学院附属医院内科住院医师
2005-至今 中国科学院上海生命科学研究院/上海第二医科大学
健康科学研究所研究员
2005-至今 上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所血液病学教授

荣誊(证书、称号、会员)

1999 Clyde Wu Foundation，一等奖
1999 Federal Pharmaceutical Award
1999-2004 Leukemia and Lymphoma Society 博士后奖学金
2002 第44届美国血液学年会（ASH）Travel Award
2004 第44届美国血液学年会（ASH）Travel Award
2004 美国血液学会会员（ASH）
2004 贵州省贵阳医学院客座教授
2004 上海高校模式生物E-研究院特聘教授
2004 中国科学院“百人”计划
2005 国家杰出青年科学基金
2006 获上海浦江人才计划

主要成果

本实验室工作主要使用斑马鱼发育-疾病模式生物体，进行人类造血系统发育，造血干细胞和白血病肿瘤干细胞的分子遗传学研究和转化型医学研究。2000年，阐述急性早幼粒细胞白血病维甲酸诱导分化的分子网络调控机制。2002年，澄清人类5号染色体长臂5q31和5q32-34上两个白血病关键缺失区4.5亿年的进化规律。2003年，通过使用斑马鱼发育-疾病模式生物体，揭示人类遗传性白血病Fanconi贫血病人发育缺陷的分子遗传学机制。2004年，发现人类5号染色体长臂5q31白血病关键缺失区内的白血病肿瘤抑制基因。2004年回国前后，参与组织并完成由上海血液学研究所，健康科学研究所，哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所和波士顿儿童医院四家单位组成的国际合作课题（获NIH资助），证明脊椎动物造血分子调控网络高度保守，为使用斑马鱼模式生物体对人类血液系统疾病进行转化型医学研究奠定重要基础。