盘点08：非一般的癌症研究成果（中国篇）

　　

据Nature的一篇文章报道，2010后癌症将成为人类的头号杀手，在杀手干掉人类之前，唯一的办法就是尽快了解这位杀手，找到制衡之道。2008年，中国癌症研究取得了不少的突破，其中有些研究成果受到全球科学家的关注，厦门大学的一位科学家的成果就曾受到热切的关注，他也因此入选了生物通岁末举办的年度十大风云人物评选名单，如果您感兴趣，请快快投票吧！http://www.ebiotrade.com/custom/ebiotrade/2008-Character/

 

让我们以倒叙的手法来回顾一年来的癌症研究成果吧！

 

12月国际顶级的肝脏研究性期刊Hepatology发表了来自复旦大学肝癌研究所的最新成果文章。

 

肝癌研究所叶青海教授与钦伦秀教授领衔的研究小组在先前的研究中发现，骨桥蛋白（osteopontin，OPN）在肝癌转移灶中是起主导作用的基因，它促进肝癌细胞转移。而然，对骨桥蛋白促进肝癌细胞转移的机制却不明朗。

 

究小组用慢病毒载体介导的RNAi技术长效下调骨桥蛋白基因的表达，用以研究骨桥蛋白促进肝癌细胞转移的机制。研究小组构建了三个慢病毒RNAi载体分别编码抑制Lenti.OPNi-1、Lenti OPNi-2和Lenti.OPNi-3的microRNA，结果发现用于肝癌细胞（HCCLM3）后它们可分别下调OPN的表达量达62%，78%和95%。HCCLM3肝癌细胞系的OPN表达量偏高，且常常伴随有严重的转移现象。

 

研究发现， Lenti.OPNi-2和Lenti.OPNi-3对基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和尿激酶纤维蛋白溶酶激活剂（urokinase plasmiogen activator）基因具有强的抑制表达的作用。并在活体或是活体外产生强烈的抑制肝癌细胞转移至肺部的作用。

 

将RNAi应用于模型小鼠后发现，转移率下降了50%。

 

研究者认为，OPN在肝癌转移过程中具有重要的促进作用，OPN可能成为肝癌治疗的又一靶位。

（详细原文：）

 

11月复旦大学附属中山医院肝癌研究所肝外科教授樊嘉发表文章在11月15新一期的Cancer Research上。

 

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是一种恶性的侵袭性的癌症，往往表现为预后不良。自体吞噬作用和自体吞噬基因在HCC的发展过程中具有某些重要的作用，但是这一机制一直没被研究透彻。

 

本文中，樊嘉课题组通过实验发现，与正常的肝细胞相比肝癌细胞系自体吞噬基因的表达量显著下降，并且肝癌细胞的自体吞噬活性也降低，尤其是抗细胞凋亡的基因Bcl-xL表达量升高。同时还发现，与临近的非肿瘤组织里的细胞相比较，44个肿瘤细胞系自体吞噬基因Beclin 1表达量增高。

 

大部分肝癌复发患者其侵袭性的恶性肝癌细胞系和肝癌组织自体吞噬活性降至相当低的水平，尤其在Bcl-xL过度表达的情况下尤为明显。

 

这些结果表明，肝癌患者的癌细胞内自体吞噬活动与自体吞噬基因的表达受到抑制。自体吞噬缺陷的患者，其肿瘤细胞的抗细胞凋亡的能力增强，这将增加肝癌的恶化程度，使得肝癌变得更具侵袭性。

 

11月厦门大学张晓坤又发抗癌新成果文章《Cancer Research》

 

该研究由厦门大学生物医学研究院曾锦章教授和张晓坤教授共同主持。研究小组发现一种紫草素的衍生物可敏感地调控肿瘤细胞中的Nur77/Bcl-2诱导的细胞凋亡通路。该文的第一作者是他们的博士生刘婕同学。曾锦章教授和张晓坤教授为该文的共同通讯作者，他们共同设计和指导了有关实验，并共同撰写了该文章。

 

紫草素及衍生物是从中国传统中草药紫草中分离出来的一类活性化合物。数千年来，人们就用这种草药治疗各种皮肤疾病，局部用药有助于皮肤烧伤和慢性溃疡的愈合。这类化合物具有很好的消炎和抗肿瘤作用，但由于毒性较大，一直无法真正地应用于临床。该课题组利用他们近年来发现的一条抗肿瘤通道Nur77/Bcl-2的分子模型对中国中草药的有效成分进行筛选，基于这一分子模型，他们改进了紫草素的结构，使其能更特异地启动这一死亡通路。

 

紫草素通过转录后调控作用提高Nur77蛋白的表达水平，通过Nur77/Bcl2通路促进癌细胞进入细胞凋亡程序。

 

11月1日的Cancer Research发表了中国科学院生物物理研究所感染与免疫研究中心秦志海研究小组的文章。

 

白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）是Ⅱ型辅助T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子。其生物功能主要在于刺激活化B细胞和T细胞增殖。一直以来，研究者在临床癌症患者体内监测到有高水平的IL-4存在，并且肿瘤细胞表面的IL-4受体表达量也高。

 

秦志海研究小组发现，内源性IL-4具有显著的促肿瘤生长的作用。用单抗11B11中和IL-4可有效地抑制MCA205纤维肉瘤的生长。通过小鼠动物实验证实，高度表达IL-4受体的肿瘤细胞在免疫力正常的小鼠体内存活的几率比较大。为了研究内源性IL-4对肿瘤生长的影响效果，研究者构建了2个肿瘤细胞系，一个表达IL-4受体，一个不表达IL-4受体。研究小组将两组细胞系注入小鼠体内，结果发现表达IL-4受体的肿瘤细胞比IL-4缺陷型的肿瘤细胞具有生长优势。

 

这一生长优势甚至在IL-4受体被敲除的小鼠体内仍旧得以维持，但是，如果通过腹腔注射IL-4中和抗体mAb该肿瘤细胞的生长优势就受到破坏。

 

体外实验证明，IL-4既不能影响肿瘤细胞的增殖，也不能改变肿瘤细胞的免疫相关分子的表达情况，比如影响MHC-Ⅰ，Fas和B7H3。但是，在活体实验中发现IL-4可上调肿瘤细胞的抗细胞凋亡基因的表达，通过该途径抑制肿瘤细胞进入凋亡程序。

 

IL-4具有促进肿瘤细胞抗凋亡基因表达的能力，因此在长期的临床观察上发现内生性的IL-4表达量增高伴随着癌症细胞繁殖速度加快。

 

相关的成果将10月的成果将在下集中进行整理总结。

（生物通 小鱼）