哈佛:RNAi技术发现HIV药物新靶点研究领域取得重大进展

【字体: 时间:2008年02月19日 来源:赛默飞世尔

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  哈佛医学院的研究人员运用Thermo Scientific Dharmacon siRNA产品鉴定了273个与AIDS病病毒复制相关的蛋白。

  

-哈佛医学院的研究人员运用Thermo Scientific Dharmacon siRNA产品鉴定了273个与AIDS病病毒复制相关的蛋白。

赛默飞世尔科技,全球服务科学的领导者,近日宣布旗下知名产品Dharmacon的RNAi技术在HIV药物研发方面获得重大突破。由座落于波士顿的哈佛医学院的科学家领衔的这项研究鉴定了影响人类HIV病毒增殖和生长的一些关键蛋白。这项研究瞄准治疗HIV感染的一些潜在的新靶点。

在这项研究中,哈佛医学院的研究人员运用Dharmacon的siGENOME siRNA文库产品沉默超过21,000个人类基因,从而阻断蛋白的表达。在高通量检测设备的帮助下,研究人员最终鉴定了273个与HIV病毒复制相关的蛋白,包括其中36的个已经证明了对HIV至关重要的基因。

“这项研究清楚的论证了全基因组范围RNAi检测在鉴定新的药物靶点方面的超级能力”,赛默飞世尔科技全球研究与开发副总裁Ian Jardine如是说,“哈佛医学院的研究极大的拓展了人们和HIV战斗中可以使用的潜在靶点的数量,这一激动人心的研究成果提供了AIDS病治疗的新方案,同时我们对于自己的全基因组siRNA文库产品在此项研究中发挥的重要作用而感到自豪!”

当前的普遍趋势是HIV的治疗靶点便是病毒本身,但是HIV病毒经常发生突变从而构筑抵御这些药物的能力。而针对宿主蛋白的药物靶点可能显著降低由病毒突变所引发的抗药性。

此研究团队由哈佛医学院的两位儿科教授领衔,他们是Stephen J. Elledge博士和Judy Lieberman博士,两位同时也是免疫疾病研究所的调查员和哈佛医学院AIDS研究部门的主任,此研究团队还包括其他几位博士后(Abraham L. Brass博士)和病毒领域的研究者(Derek Dykxhoorn 和Nan Yan)。Brass主要负责应用Dharmacon的siGENOME siRNA文库发现诸如HIV病毒病原体的致命门户。

“HIV病毒仅仅表达少许的一些蛋白,因此它的感染将极大的依赖于细胞在生命周期的中的生命机理。”Brass博士说,“每次病毒依赖于我们人体其中的一个蛋白,这将给予我们潜在的能力去破坏病毒和蛋白的相互作用并杀死HIV病毒,这是非常有趣的事情。通过这项研究我们同时具备了结合高级的自动化技术进行siRNA的高通量检测技术,提供给我们一种在研究重大疾病诸如HIV和癌症等方面难以置信的强大工具。”

Caroline Shamu博士是高通量检测设备的主要负责人,他补充说:“全基因组siRNA(小干扰RNA)检测在基因组和蛋白质组研究中占据着越来越重要的作用,因为这项技术可以让我们对整个人类基因组进行彻底研究,可同时对数千种样品进行检测,极大的促进了研究的步伐!”

Dharmacon的siGENOME siRNA文库目前收集了超过21,000个靶向人类基因组范围的siRNA,每一个siRNA沉默或者摧毁特定基因表达为特定蛋白的能力。这一文库在全球顶尖科研院所已经普遍使用,极大的加速了对人类疾病相关基因的鉴定能力。

哈佛医学院是RNAi全球倡议组织的成员,此全球倡议组织由Dharmacon的产品团队和全球数家顶级研究所联合创立,目前已经拥有26位会员研究所,成为全球最大最权威的RNAi研究组织。所有的这些成员研究所都在使用Dharmacon的siGENOME siRNA文库并和Dharmacon合作开展癌症、糖尿病、传染病和其他的人类健康疾病的研究。

这项研究成果发表在2月份的国际顶尖杂志“科学”期刊上。

Identification of Host Proteins Required for HIV Infection Through a Functional Genomic Screen
Abraham L. Brass,1,2 Derek M. Dykxhoorn,3* Yair Benita,4* Nan Yan,3 Alan Engelman,5 Ramnik J. Xavier,2,4 Judy Lieberman,3 Stephen J. Elledge1 
HIV-1 exploits multiple host proteins during infection. We performed a large-scale small interfering RNA screen to identify host factors required by HIV-1 and identified more than 250 HIV-dependency factors (HDFs). These proteins participate in a broad array of cellular functions and implicate new pathways in the viral life cycle. Further analysis revealed previously unknown roles for retrograde Golgi transport proteins (Rab6 and Vps53) in viral entry, a karyopherin (TNPO3) in viral integration, and the Mediator complex (Med28) in viral transcription. Transcriptional analysis revealed that HDF genes were enriched for high expression in immune cells, suggesting that viruses evolve in host cells that optimally perform the functions required for their life cycle. This effort illustrates the power with which RNA interference and forward genetics can be used to expose the dependencies of human pathogens such as HIV, and in so doing identify potential targets for therapy.
1 Department of Genetics, Center for Genetics and Genomics, Brigham and Women's Hospital, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
2 Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.
3 Immune Disease Institute and Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
4 Center for Computational and Integrative Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA.
5 Dana-Farber Cancer Institute, Division of AIDS, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
* These authors contributed equally to this work.
 To whom correspondence should be addressed. E-mail: selledge@genetics.med.harvard.edu


附1:Dharmacon siGENOME siRNA文库产品信息:
Dharmacon完成了世界上第一个全基因组siRNA文库,其靶向基因包含整个人类基因组,全基因组siRNA文库将大大加速药物的研发并增强科学家对疾病的机理了解。同时多达30条信号通路/基因家族siRNA文库可以对整条信号通路或者整个基因家族的功能进行批量标准化的研究。
产品特点:
 应用全新的SMARTselection理性参数软件设计
 建立了多大30个信号通路/基因家族的siRNA文库,方便快捷的96孔板检测方式
 一次实验即可分析上百条基因,实现真正意义上的高通量检测
 为每条基因提供混合式SMARTpool® siRNA试剂和单独的siRNA试剂
 即开即用型快速鉴定潜在药物靶点
 与单个基因检测相比,更低的费用投入
 保证靶基因沉默效果75%以上
此文库提供的产品类型有:SMARTpool® siRNA,SMARTpool® Upgrade和set of 4三种形式。大部分的SiARRAYTM产品均提供由独特的ON-TARGETplusTM技术所修饰的同类产品,增强了基因沉默特异性并最大程度降低脱靶效应。
下表展示了目前已经建立的siARRAY文库。

siARRAY® Libraries

Human

Mouse

Standard   

ON-TARGETplus

Standard  

ON-TARGETplus

Genome                    

~22,000

 

16,500

Druggable Genome

7,422

7,422

6,362

6,353

AGC Kinases PKAPKGPKC

59

59

57

Apoptosis

318

318

289

289

Calcium/Calmodulin Protein Kinases 

71

62

Cell Cycle Regulation

111

111

105

105

CMGC Kinases

60

53

Cysteine Proteases

74

64

Cytokine Receptors

166

166

158

Deubiquitinating Enzymes 

127

127

93

Drug Targets 

6,030

6,030

5169

5040

E3 Ubiquitin Ligases

239

221

G Protein-Coupled Receptors

516

516

474

571

Insulin Signaling Pathway

31

30

Ion channels 

286

286

260

335

Membrane Trafficking

122

122

113

Metallo Proteases

128

113

Mitogeni-Activated Protein Kinases

58

58

64

Neoplastic Tissue

67

64

Nuclear Receptors

49

49

46

Phosphatases

193

193

198

220

Proteases

514

514

464

Protein Hydroxylases

24

30

Protein Kinases 

779

779

719

742

Serine Proteases

128

123

STE Kinases

54

54

50

Tyrosine Kinases

88

88

85

Undifferentiated Cancer

69

62

Ubiquitin Conjugation Subset 1

Cullin, E1, E2, HECT E3 Ligases

89

89

Ubiquitin Conjugation Subset 2

F-box and SOCS box E3 Ligases

115

115

Ubiquitin Conjugation Subset 3

RING finger and RING finger-like E3 Ligases

390

390

Olfactory/Taste Receptors

397

附2:RNAi全球倡议组织成员列表:

North America



Europe and Asia

 

British Columbia Cancer Research Centre

Fox Chase Cancer Center

Harvard Medical School

Stanford University School of Medicine

Thermo Fisher Scientific

University of Nebraska Medical Center
        UNMC Eppley Cancer Center

University of Texas M.D. Anderson Cancer Center

University of Texas Southwestern Medical Center

University of Toronto

  • The Campbell Family Institute for Breast Cancer Research at Princess Margaret Hospital
  • Samuel Lunenfeld Research Institute at Mount Sinai Hospital


Yale University

 

Cancer Research UK (CRUK)

  • London Research Institute
  • Institute of Cancer Research


German Cancer Research Center (DKFZ)

Institut Pasteur Korea (IP-Korea)

Netherlands Cancer Institute (NKI)

Philipps-University of Marburg

Trinity College, Dublin

University of Dundee

University of Edinburgh Medical School
       Scottish Centre for Genomic Technology and
       Informatics (GTI)

University of Cambridge

  • Cambridge Institute for Medical Research
  • MRC Cancer Cell Unit


Vrije University Medical Center (VUMC)

Weizmann Institute of Science (WIS)


 

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