MIT解释1918大流感的扩散

【字体: 时间:2008年02月20日 来源:生物通

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  MIT(美国麻省理工)的研究人员已经能够解释为什么H1N1禽流感病毒的两种突变是1918年大流感中人类间病毒传播的关键。这次流感大爆发导致5000万人死亡。该研究组证实,1918年流感病毒株在一种叫做红血球凝聚素(HA, hemagglutinin,生物通注)的表面分子中发生了两种突变,这些突变使它与人类上呼吸道中的受体紧紧结合。

  

生物通报道:MIT(美国麻省理工)的研究人员已经能够解释为什么H1N1禽流感病毒的两种突变是1918年大流感中人类间病毒传播的关键。这次流感大爆发导致5000万人死亡。

 

该研究组证实,1918年流感病毒株在一种叫做红血球凝聚素(HA, hemagglutinin,生物通注)的表面分子中发生了两种突变,这些突变使它与人类上呼吸道中的受体紧紧结合。

 

Underwood Prescott生物工程与卫生科学和技术教授Ram Sasiskharan解释说,这两种突变极大地改变了HA与人类上呼吸道受体的结合亲和力。Sasisekharan教授带领的研究组将最新发现发表在2月18日的《PNAS》上。

 

今年1月,Sasisekharan和同事在《自然·生物技术》杂志上报道说,如果流感病毒符合了人类呼吸细胞上的糖受体形状,那么它们只能与人类呼吸道细胞结合。

 

人类呼吸道中发现的这些多聚糖受体叫做α,2-6受体,它们能够以两种形状存在:一种是装配成一种打开的伞状,另外一种责是形成一种圆锥体。MIT的研究人员发现,为了能够感染人类,禽流感病毒必须能够与散状的α,2-6受体结合。

 

在这项最新的研究中,研究组发现HA中的两种变异使得流感病毒能够紧密地与伞状多聚糖受体结合。流感病毒HA与多聚糖受体之间的这种亲和力似乎是病毒传播的决定性因素。

 

研究人员将1918年流感病毒作为研究HA结合多聚糖受体的一个模型系统。他们比较了这种导致1918年大流感的病毒(SC18)和与SC18只有一个氨基酸差异的NY18病毒株,而且还比较了与SC18只差两个氨基酸的AV18病毒株。

 

利用对人类流感病毒敏感的白鼬(ferret),研究人员初步发现,尽管SC18能够在白鼬间高效传播,但是NY18只有轻微传染性,而AV18根据就不能传染。这些初步的发现与病毒与伞状α,2-6受体结合的能力相对应。

 

只有轻微感染性的NY18虽然也能与伞状α,2-6受体结合,但是结合的紧密程度远不及SC18。不能感染人类的AV18对伞状α,2-6受体没有任何亲和力,只能与α,2-3受体结合。另外一种叫做TX18的病毒株能够与α,2-6和α,2-3结合,它比NY18的传染性要强,这是因为它与伞状α,2-6受体的结合力也很强。

 

发表在PNAS上的这篇文章首次解释了这些感染性差异的确切的生物化学原因。这项新研究将可能帮助监控H5N1禽流感病毒株中HA突变得研究人员。这些突变可能使病毒从鸟类跳到人身上,而这证实许多流行病学家所担心的。(生物通雪花)

 

背景资料:

 

1918年流感病毒

 

于1918—1919年暴发的西班牙流感夺去了5千万人的生命。导致这场流感大流行的病毒被称为“西班牙流感病毒”,也称“1918年流感病毒”。2007年1月18日,一项发表在《自然》杂志上的研究显示,这种病毒通过触发人体免疫系统的过激反应导致致命的肺部组织损伤。对于1918年流感病毒致病机制的研究,可能为各国研究人员防治未来流感大流行提供有益的帮助。(Nature 2007; 445:319)

 

加拿大公共卫生署的Kobasa博士领导的研究小组通过观察1918年流感病毒感染的猕猴发现,被感染猕猴表现出与感染高致病性禽流感病毒的患者非常相似的症状。为此,Kobasa博士指出:“H5N1型病毒可能引起非常严重的症状,而它的致病机制与1918年流感病毒非常相似。”

 

Kobasa博士领导的研究小组与来自美国华盛顿大学和美国威斯康星大学的研究人员合作,在加拿大公共卫生署高级别的生物安全试验室(BSL-4)中,根据DNA序列成功重建出1918年流感病毒。在此基础上, Kobasa博士比较了7只感染1918年流感病毒和3只感染H1N1型流感病毒(A/Kawasaki/173/01株)的猕猴样本。研究人员发现,两组动物之间最大的不同是,感染1918年流感病毒的猕猴表现出不可控制的过激的自身免疫反应,而这种剧烈的自身免疫反应并不随病程进展而减弱。华盛顿大学的Katze博士说,相对而言,3只感染H1N1型病毒的猕猴最初表现出强烈的免疫应激,但应激强度随着病毒被清除而逐渐减弱,“在强烈的应激反应出现之后,病毒被迅速清除。”而7只感染1918年流感病毒的猕猴的一般情况却随着严重损坏肺部组织的炎性反应的进展而继续恶化。在感染8天之后,研究人员不得不对这些猕猴施行了安乐死。

 

Katze博士说,该研究的结论是“免疫系统非但没有保护受高致病性病毒感染的个体,反而成为了致死的重要原因。”造成这一结果的病毒作用的机制尚不清楚,但研究者怀疑这一机制与一种被称为非结构蛋白(NS1)的病毒蛋白有关。而NS1也被证实调控着人体对H5N1病毒的免疫反应。

 

Kobasa博士指出,问题在于NS1是一种抑制人体免疫反应的干扰素拮抗剂,但在这一情况下,免疫反应却被过度激发。

 

研究人员称,NS1将成为未来研究的靶点。他们设想这样来设计一个实验,构建一个具有除NS1基因以外所有基因的1918年流感病毒,然后观察动物在感染这一病毒后的情况。

 

美国威斯康星大学的Kawaoka博士说:“我们知道1918年流感病毒在非人灵长类动物体内生长迅速,但我们不知道原因。这是我们目前需要研究的课题。”

 

研究人员指出,过度激发的免疫反应同样能够解释为什么1918年流感病毒不像其他病毒那样,更多的导致健康的青壮年死亡——因为他们的免疫系统应激更强烈。

 

为保证实验动物确实被感染病毒,研究者对这些动物用了大剂量的病毒,大约7百万感染单位。但是Kobasa博士说,这并不能解释1918年流感病毒的致死机制,因为其他的猕猴对病毒表现出正常的免疫反应。

 

用于此实验的病毒是根据1999年美军病理研究所的Taubenberger博士及其同事报告的病毒DNA序列在加拿大实验室中重建而成的。

 

Kobasa博士说,该研究提示,对于一场新的流感大流行,第一措施应该是使用抗病毒药物,这一方法虽然曾被提出,但应该更明确地将抗病毒药物与减轻炎症反应的药物同时使用。

 

美国得克萨斯大学西南医学中心的Loo和Gale博士指出,这项研究是备战潜在流感大流行的重要一步。他们说:“揭示宿主对1918年流感病毒的异常反应,只是了解导致流感大流行的病毒致病机制的第一步。”

 

在该研究配发的一篇评论性文章中,Loo和Gale博士强调,新的流感大流行是一个“真实而且持续”的威胁。人们必须更深刻地了解流感毒株的起源、传播途径和毒性,以及它们与宿主免疫系统间引发疾病的相互作用机制,这样才能消除这一威胁。

 

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