用RNAi研究发现能杀死黑素瘤的分泌蛋白

黑素细胞和黑素瘤的遗传突变非常类似，都是BRAF发生突变后BRAF蛋白的活性出现增强，并导致黑素细胞异常生长。然而，黑素细胞能够及时停止增殖，而美国的研究人员最近通过RNAi技术检测基因组发现，一种分泌蛋白IGFBP7在BRAF介导的黑素细胞老化和凋亡中其核心作用。黑素瘤形成的一个重要步骤，就是细胞丧失表达IGFBP7的能力。该研究结果有望用于发展出治疗黑素瘤的方案。

　　

生物通报道：如果说有两个黑素细胞，基因突变完全相同，但一个黑素细胞停止增殖，并成为一个相对良性的痣，而另一个的生长失去控制，并发展成致命的黑素瘤，是不是很不可思议呢？在2008年2月8日的《Cell》杂志上，霍华德休斯医学研究所的研究人员为您讲述“两个黑素细胞”的故事。

 

顾名思义，黑素细胞是皮肤中产生色素的细胞，它的代谢若是收到抑制或破坏，就会产生一些皮肤疾病，包括雀斑、黑痣和黑素瘤等。黑痣和黑素瘤都涉及到黑素细胞的过度生长，但黑痣仅仅会影响美观，起码还是良性的，不会要人的命；黑素瘤则不一样，据美国癌症协会的统计，每年美国有25000个恶性黑素瘤新增病例，死亡约6000人，并且发病率在急速上升。同样是黑素细胞，到底是什么生物因素决定它们之间的不同？背后隐藏有什么样的遗传秘密？

 

为了搞清这个问题，研究人员在逆转录病毒插入一小段RNA，去特异沉默黑素细胞中的基因，对人类全基因组的进行RNAi检测分析，发现了17个激活BRAF癌基因所需的基因。BRAF是在黑痣和黑素细胞中都存在的蛋白，是细胞生长和增殖时关键信号通路的组成部分。在黑痣和黑素瘤中，突变后BRAF蛋白的活性都出现增强，并导致黑素细胞异常生长。但是在某些黑痣的黑素细胞中，BRAF的突变却令人意外地促使细胞进入衰老，即永久沉默的状态。这表明在这些黑素细胞中，细胞的“安检”机制是完全正常的，BRAF激活的危险导致细胞内的抗癌机制启动并将细胞冻结，甚至有时候直接处死这些“危险的细胞”，即发生细胞凋亡。研究人员发现的17个基因，就是其中的“安检人员”。

 

 但人们不知道其中的奥妙：为何癌基因在原代细胞中可以阻断细胞增殖，诱导出现衰老或凋亡？他们进一步研究发现，17个基因编码的蛋白，有三个是衰老和凋亡所必需的。非常意外的是，发现一种分泌蛋白IGFBP7。IGFBP7合成之后分泌出来，释放到血液之中，在BRAF介导的老化和凋亡中其核心作用。

 

于是研究人员把精力集中在IGFBP7中，因为只要正常的黑素细胞能表达BRAF，GFBP7就能释放并作用周围的细胞，促使大量的黑素细胞停止生长，而不至于发展为肿瘤。研究人员在原代细胞表达BRAF，发现它能诱导IGFBP7的合成和分泌。IGFBP7通过自分泌/旁分泌途径抑制BRAF-MEK-ERK信号途径，诱导衰老和凋亡产生。在上述途径中，IGFBP7通过上调BNIP3L的含量引起衰老和凋亡的出现。进一步研究发现，重组的IGFBP7在表达BRAF的人类黑素细胞中能够诱导细胞凋亡。在移植到小鼠的BRAF阳性肿瘤中，系统地注射重组rIGFBP7能显著地抑制肿瘤的生长。对人类皮肤黑痣和黑素瘤样本进行免疫化学分析，表明无法表达IGFBP7是黑素瘤形成的关键步骤。

 

该研究结果的重要性不言而喻：它不仅加深人们对细胞生长和增殖调控机制的了解，而且未来的医学治疗提供新的靶标。黑素瘤在早期发现可以通过手术切除，但发展为晚期就无药可治了。研究人员认为，IGFBP7能够对全身的黑素瘤作用，因而会是一个强大的肿瘤治疗分子。他们非常希望能够据此发展出治疗黑素瘤的方案。（生物通，揭鹰）

 

原始论文：
Narendra Wajapeyee et al. Oncogenic BRAF Induces Senescence and Apoptosis through Pathways Mediated by the Secreted Protein IGFBP7. Cell, Vol 132, 363-374, 08 February 2008