诺贝尔奖获得者研究肥胖症的新进展

1985年的生理学或医学奖获得者Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein最近在《Cell》上发表论文，称找到一个参与调节食欲的酰基转移酶（GOAT），有望作为药物靶标抑制人们食欲、减少人类肥胖症。GOAT能够将含8个碳的辛酸转移到脑肠肽的第三位丝氨酸上。这个酰基化连接的脂肪酸是脑肠肽增加食欲等功能必需的，因此调节GOAT的活性有可能控制人们的食欲。

　　

生物通报道：Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein因在研究胆固醇代谢方面做出的杰出成就，获得了1985年的生理学或医学奖。这两位令人尊敬的科学家此后一直在得克萨斯大学西南医学中心专注地研究胆固醇和脂肪酸的代谢调节问题。最近，他们又在《Cell》杂志上发表研究结果，称找到一个参与调节食欲的酰基转移酶，有望作为药物靶标抑制人们食欲、减少人类肥胖症。

 

肥胖症是目前在发达国家中最为常见的营养疾病，特征是体内脂肪积聚过多，体重严重超过标准。肥胖症常常会导致高血压、心脏病和糖尿病等并发症，因此对人们的健康危害甚为巨大。最近美国哈佛大学公共卫生学院的科研人员在研究肥胖症与癌症的关系后发现，在美国死于癌症的男性和女性病人中，与肥胖症有关的比例分别为14%和20%。这表明，肥胖症引发癌症的危险性正在增加，并有可能取代吸烟成为美国人患癌的头号元凶。据不完全统计，全世界的肥胖症以每5年翻一番的惊人速度增长，粗略计算发病人数已近5亿。每年肥胖症促成的直接或间接死亡人数已达30万，并有可能成为21世纪的头号杀手。最近逝世的香港著名女星沈殿霞（肥肥），其健康状况的恶化，也与其将近200磅的体重不无关系。

 

 与吸烟一样，肥胖是第二个可以预防的因素，其中的关键在于控制饮食。但困难在于，在美食的诱惑面前，人们很难管住自己的嘴巴，强烈的食欲使得人们会暂时忘掉肥胖的危险，继续大快朵颐。基于上述原因，科学家们希望在研究清楚分子机理的基础上，设计出控制人们食欲的方法，以减少肥胖病的危害。

 

其实早在1999年，日本科学家Kojima就发现脑肠肽（Ghrelin）是增加食欲的调节因子。脑肠肽是有28个氨基酸的蛋白质，主要在饥饿的胃中分泌，具有刺激生长激素释放、调节机体生长发育、增加食欲、调节能量平衡的作用，同时有健进胃酸的分泌功能，与机体肥胖和癌症有关。

 

脑肠肽的第三个氨基酸，即丝氨酸能够被酰化连接上一个由8个碳组成的脂肪酸，这个脂肪酸链对脑肠肽的分泌功能Shiite必需的。Brown/Goldstein实验室所取得的成就，就是鉴定出完成上述酰化过程的酰基转移酶，该酶是一种膜蛋白，能够将辛酸（octanoate）转移到脑肠肽的3位丝氨酸上。他们把这种脑肠肽辛酸酰基转移酶称作GOAT（Ghrelin O-Acyltransferase）。

 

通过分析小鼠的基因组序列，研究人员发现，GOAT属于疏水性膜结合酰基转移酶家族，该家族的蛋白包括能够将长链脂肪酸结合到Wnt蛋白的Porcupine等。在将GOAT与包含前原脑肠肽的组培分泌细胞共培养研究发现，GOAT是该家族中唯一一个能够将辛酸转移到脑肠肽上的酶。此外，GOAT活性需要催化性的天冬酰胺和组氨酸残基——这两个氨基酸残基在该蛋白家族中是保守的。研究人员还发现，与其功能对应的是，GOAT的mRNA主要分布在肠胃道，这也是脑肠肽分泌的地方。

 

由于GOAT的酰化对于脑肠肽的活性是必需的，而脑肠肽又是增加食欲的关键分子，因此，Brown和Goldstein希望能够设计出一种药物来抑制GOAT的活性，进而降低人们的食欲，最终减少肥胖症的危害。

 

原始论文：

Jing Yang et al. Identification of the Acyltransferase that Octanoylates Ghrelin, an Appetite-Stimulating Peptide Hormone. Cell, Vol 132, 387-396, 08 February 2008