蛋白相互作用最新进展一览

蛋白相互作用最新进展一览

　　

生物通综合：

《科学》重要成果：蛋白相互作用研究新进展

来自美国宾夕法尼亚州大学医学院的研究人员发现，神经细胞中运送化学“货物”的蛋白质在接触tau蛋白时的反应有所不同。已经知道tau蛋白在阿尔茨海默症（早老型痴呆症）中起到重要作用。

 动力蛋白（Dynein）和驱动蛋白（kinesin）将细胞“货物”向着微管的两端运送。研究组发现，Tau蛋白与微管表面结合并充当一种速度“控制器”来调节蛋白质的运输。Erika Holzbaur教授实验室的一名博士后解释说，tau蛋白是一个非常智能化的速度控制器，它能够以不同的程度阻止不同的马达蛋白质。

 这项新的研究发现揭示出了一种调节营养物、信号分子和废物蛋白沿着神经轴突运送的调节机制。像阿尔茨海默症这类神经退化疾病就发生在这个运送系统发生错误时。

 动力蛋白和驱动蛋白进行的运送时为轴突和突触持续提供新蛋白质来维持正常细胞功能所必须的，并且也是移除旧的、错误折叠或聚集的降解蛋白质所必须的。这种运送是从神经细胞突触将其他蛋白质转移回细胞体所必须得，而这个过程又是维持健康的神经元所必须的。

 在神经元中，微管存在大量的tau蛋白质。动力蛋白和驱动蛋白沿着微管运动时会遇到tau蛋白。宾州的这个研究组发现向细胞内部运送“货物”的动力蛋白能够在tau周围移动。而向细胞外运送货物的驱动蛋白在遇到tau蛋白时会离开。这些发现发表在1月17日的《科学》杂志的提前版上。

 动力蛋白和驱动蛋白在遇到tau时的不同运动使细胞能够在需要的地方卸下货物。研究组利用沿着一个有tau蛋白的微管运动的单分子来确定tau蛋白对动力蛋白和驱动蛋白运动的影响。

 分子马达（如动力蛋白和驱动蛋白）的突变能导致神经元的降解。这些突变能够降低动力蛋白和驱动蛋白的效能。这个问题能够造成细胞中错误折叠蛋白质的累积，进而可能导致神经元的退化。

 研究人员指出，研究运送缺陷于神经退化疾病的联系越来越受关注，已经证实阿尔茨海默症中，tau蛋白在微管中的分布情况发生了变化。

 阿尔茨海默症（老年痴呆症）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，患者初期出现记忆力和思维能力减退，不久就会不易辨认方向，语言表达困难，无法辨认亲人，最后丧失生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。

 科学界以往的研究表明，β淀粉样蛋白（一种错误折叠的蛋白质）是导致人类罹患阿尔茨海默症的“罪魁祸首”。神经细胞异常产生的大量β淀粉样蛋白，不仅会在大脑中沉淀形成老年斑，而且会引起大脑神经纤维丝缠结和神经细胞死亡等病理变化，从而导致阿尔茨海默症。因此，研究β淀粉样蛋白是如何产生的，将有助于预防和治疗阿尔茨海默症。

 

2006年，11月19日，国际著名学术期刊《自然·医学》网络版在线发表了我国科学家关于β淀粉样蛋白产生过程新机制的最新研究成果。中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组经多年研究后发现，β2-肾上腺素受体被激活后，增强γ-分泌酶的活性，进而能够增加导致阿尔茨海默症的β淀粉样蛋白的产生。这项发现揭示了阿尔茨海默症致病的新机制，并且提示β2-肾上腺素受体有可能成为研发阿尔茨海默症的治疗药物的新靶点。

 美开发细胞内蛋白质相互作用标识技术

美国科学家开发出一种利用微小荧光分子快速发现和识别活细胞中蛋白质相互作用的新技术。该技术避免了旧方法中可能产生生物破坏的缺陷，相关内容发表在新出版的《自然：化学生物》杂志上。  

　　通常，人们利用不同的绿荧光蛋白质（GFP）来为其它蛋白质做标识。但是绿荧光蛋白质不仅大，而且对许多活细胞具有毒性，因此难以用于研究活细胞。此外，绿荧光蛋白质还往往会自动聚集，让研究人员不容易利用和观察它们。  

　　美国耶鲁大学化学教授阿兰娜•谢葩紫领导的研究小组利用名为“profluorescent”的荧光小分子而不是荧光蛋白质，开发出了新的标识技术。荧光小分子能十分容易地进入活细胞，并在蛋白质内与氨基酸标识序列“捆绑”后发出荧光。新技术让研究人员能够更准确地了解单个活细胞中独立蛋白质交迭区复杂的接触以及各蛋白质之间的关系。  

　　每个蛋白质由于其直线氨基酸链发出交迭而呈现三维结构。通常每种蛋白质只有一种具有工作能力的形状，蛋白质这种特殊形状的产生取决于其氨基酸和细胞中的其它过程。研究人员表示，经过对所研究的蛋白质和其氨基酸链经过处理，当蛋白质交迭正确并出现特定的氨基酸标识序列后，它对荧光小分子具有强烈的亲合力，能够吸引并“捆绑”上较多的荧光小分子，发出明亮的荧光（见左图上半部分）；如果蛋白质交迭错误，那么其吸引和“捆绑”染色小分子的能力较差，所发荧光十分暗淡（见左图下半部分）。  

　　虽然这些能够“捆绑”单个蛋白质的荧光小分子化合物已被使用了10年，但是这是研究人员首次将其用于识别蛋白质间的相互作用。谢葩紫表示，新的标识方法为了解细胞中蛋白质如何选择其伙伴提供了重要的观察手段，这与人们在试管中所观察到的也许具有相当大的差别。  

　　谢葩紫同时认为，从理论上讲，新标识技术有望作为疗法有选择性地阻止细胞中某些特殊蛋白质的活动，或者作为诊断方法，为人们提供细胞内蛋白质的高清晰可视结构图。她预计，新技术可能应用于识别神经退化疾病（如帕金森病）患者细胞中蛋白质发生的交迭错误。
 
 

《科学》焦点：蛋白-DNA相互作用图谱

生物通报道：来自斯坦福大学医学院遗传学系，加州理工大学的研究人员发展了一种高通量大规模染色质免疫沉淀分析（Chromatin immunoprecipitation assay ，ChIPSeq）方法，获得了体内蛋白-DNA相互作用全基因组图谱，检测了体内神经限制性沉默因子（neuron-restrictive silencer factor，NRSF）在全基因组中的结合情况，为全基因组蛋白-DNA相互作用研究提出了新方法，也为研究调控胰岛（pancreatic islet）细胞发育的基因网络提供了新的资料。这一研究成果公布在《Science》快讯上。

我们体内细胞众多的基因中，只有那些表达的基因使我们成为现在这个样子。特定的蛋白通过结合DNA上的关键位点——包含遗传信息的核酸，调节基因表达。这些蛋白是怎样识别特定结合位点的？蛋白结构和DNA结构的改变，是否通过结合位点内的DNA纽结或急剧弯曲使得DNA－蛋白紧密结合？为了回答这些问题，许多科学家们从宏观面——体内蛋白-DNA相互作用图谱入手。

在这篇文章中，研究人员发展了一种基于直接超高通量DNA测序（ultra-high-throughput DNA sequencing）的大规模染色质免疫沉淀分析（Chromatin immunoprecipitation assay ，ChIPSeq）方法，将这种测序普查方法用于体内神经限制性沉默因子（neuron-restrictive silencer factor，NRSF，也被称为REST，抑制元素1沉默转录因子，repressor element-1 silencing transcription factor）与人类基因组中1946个位点的结合作图，研究人员得到了高结合位点分辨率[±50 base pairs]的体内蛋白-DNA相互作用图谱。

这张图谱能帮助我们更方便发现结合结构域，以及辨认已确认的NRST结合位点，同时，这些ChIPSeq数据的高灵敏性和高特异性对于注解新的候选相互作用也具有十分重要的意义，除此之外图谱也包含了调控胰岛（pancreatic islet）细胞发育的基因网络中关键的转录因子。