p53蛋白脉冲变化的诱发机制

　　p53是重要的肿瘤抑制蛋白之一，是人类肿瘤细胞中通常失活的蛋白质之一。在DNA遭受损伤时，细胞内p53浓度会呈现脉冲型变化，其振幅和周期固定。最近，来自美国哈佛医学院的Batchelor等科学家揭示了p53脉冲发生的机制，该研究结果发表在5月9日的《分子细胞》（Molecular  Cell）杂志上。

  

p53蛋白质能够激活Mdm2转录，而Mdm2又能够反过来促进p53蛋白的泛素化和降解，以往研究推测，这一反馈调节模式能够引起p53在细胞内的脉冲型变化。但是在细胞内p53的浓度也受到其上游调节蛋白毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白（ATM）和检测点激酶（Chk2）的调控，其中ATM是将DNA损伤的信息传递给p53的感应蛋白。

  

Batchelor等研究人员用免疫印迹、免疫荧光和视频时差显微等技术监测细胞内p53信号途径中几种重要蛋白质的动态。结果发现，受γ射线损伤时细胞内ATM和Chk2也表现出脉冲型变化，且细胞内p53脉冲是由ATM和Chk2的脉冲变化引起，p53和Mdm2之间的反馈调节并不足以产生多次自发的p53脉冲。用RNA干扰的方法抑制p53在细胞内的表达能够增加Chk2的水平，表明p53能够反馈抑制其上游调节蛋白。通过进一步对p53调控网络进行模型模拟和实验验证，研究人员发现，受p53调节的一个下游蛋白质磷酸酶Wip1能够抑制ATM和Chk2的水平，此机制能够控制γ辐射下p53脉冲的形状和一致性等特征。

  

研究人员推测，持续的DNA损伤能够反复激活ATM，并从而诱发p53脉冲，ATM和p53的脉冲型变化可能允许细胞重新评测DNA损伤是否存在。

  

已有其它研究表明，p53脉冲与细胞内的基因表达调控和癌症发生密切相关，因此通过Wip1或其它蛋白质控制p53脉冲的振幅和周期将具有重要价值。（科学网  穆宏平/编译）