TG2化疗抑制卵巢癌治疗新靶位

【字体: 时间:2008年07月21日 来源:生物通

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来自德克萨斯大学M.D Anderson癌症中心的科学家发现卵巢癌患者体内转谷氨酰胺酶(TG2)过度表达与肿瘤细胞过度生长和黏连有关系,还与抗化疗作用和高死亡率有关系。当科学家们在动物模型中定向沉默TG2基因时,癌症发展进程被扭转,这一发现表明TG2蛋白可作为治疗靶向救治晚期的卵巢癌患者。

  

来自德克萨斯大学M.D Anderson癌症中心的科学家发现卵巢癌患者体内转谷氨酰胺酶(TG2)过度表达与肿瘤细胞过度生长和黏连有关系,还与抗化疗作用和高死亡率有关系。当科学家们在动物模型中定向沉默TG2基因时,癌症发展进程被扭转,这一发现表明TG2蛋白可作为治疗靶向救治晚期的卵巢癌患者。

 

这一研究项目由医学博士Anil K. Sood和公共卫生学博士Kapil Mehta领导开展,相关的研究结果发表在7月15日的《Cancer Research》上。Anil K. Sood是妇科癌症和癌症生物学系的教授。Kapil Mehta是M.D Anderson癌症中心的实验治疗学教授,是首次参加TG2在卵巢癌患者中功能性研究的教授。

 

Mehta 说,TG2通过不同的生物路径促进各种癌症的发展,因此TG2是一种重要的治疗靶位。

Mehta的实验室同时还研究TG2过度表达与抗药作用、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌转移的关系。

Sood说,抗药作用和癌细胞转移作用是影响卵巢癌治疗的主要障碍,直到现在为止我们开始了解对TG2在卵巢癌中所起的作用有些了解。我们从组织样本到细胞系再到动物实验层层递进开始研究TG2对机体的影响。

 

美国癌症学会强调,今年又有15,000名美国妇女死于卵巢癌。大部分的卵巢癌患者晚期的时候癌细胞已经扩散至原发地以外。70%以上的卵巢癌患者遭遇癌症复发,最终死于卵巢癌复发。

 

TG2=高死亡率

本实验研究者收集93名不同时期的卵巢癌患者样本,他们发现TG2表达量与存活率有很大的关联,高TG2表达量者存活率比低TG2表达量者存活率要低。癌症晚期患者有69%TG2的表达量高,而癌症早期患者只有30%TG2表达量高。深入的研究表明,过度表达的TG2蛋白可增强癌细胞入侵健康组织的能力,并促进癌细胞对化学治疗发产生抵抗力。

 

Sood说,通过这次的研究,TG2蛋白明显地可激活肿瘤的p13/Akt路径,这也就可从分子水平上解释TG2具有抵抗化学疗法的现象。我们接下来的工作将集中在阻断TG2是否能阻断这些作用的研究上。

 

研究人员使用RNAi技术沉默TG2的作用,通过设计小段的干扰RNA序列(TG2siRNA)沉默TG2蛋白,降低肿瘤细胞侵害健康组织的能力,也促进肿瘤细胞进入细胞凋亡程序。Sood说,实验性的治疗结果表明,这一潜在靶位治疗方法可有效的减少卵巢癌细胞的增殖,并降低肿瘤的血管发生,促进癌细胞细胞凋亡。

 

研究人员对化疗敏感和化疗抑制的小鼠模型进行TG2 siRNA疗法发现,无论是否与docetaxel化学药物结合,TG2 siRNA都具有良好的抗肿瘤作用。TG2 siRNA结合docetaxel化学药物的治疗方法降低肿瘤生长的几率达86%,比对照组和TG2 siRNA治疗法效果好很多。

 

医学博士Gabriel Lopez-Berestein说,我们还将进行深入的研究,希望这一结果能在人体中出现,从长远来看,这将是一种很有前景的治疗方法。Gabriel Lopez-Berestein是文章的合著者,M.D Anderson癌症中心实验治疗学教授。

 

TG2对胰腺癌的促进作用

Sood和 Lopez-Berestein建立了siRNA治疗手法,促进基因沉默的RNA序列由脂肪纳米颗粒脂质体包裹,经由静脉给药。TG2是他们应用于临床的第三种蛋白。Sood 和Mehta正准备对TG2 siRNA进行I期临床试验,用于治疗卵巢癌和胰腺癌。

 

Mehta说,TG2在其他类型的癌症中也通过多种途径起作用。举例来说,TG2过度表达会导致胰腺癌肿瘤抑制蛋白PTEN降解,这一结果Mehta和他的同事在4月的《Clinical Cancer Research》上曾报道过。缺乏PTEN会导致胰腺癌细胞逃避细胞的自体吞噬作用。在另外的研究性文章中,他们报道使用siRNA脂质体沉默TG2可使肿瘤变小,减缓癌细胞的转移进程,并促进化疗药物的治疗效果。

 

Mehta说,这一邪恶的蛋白具有如此多的功能,科学家们必须研究一种小分子药物组织它的疯狂行径。脂质化的siRNA是理想的药物,因为它可完全阻止TG2的作用。

 

研究项目受国立癌症研究所赞助,提供经费赞助的还包括,M.D Anderson 癌症研究中心的研究卵巢癌专门项目,Zarrow基金。

 

除了Sood,Mehta和 Lopez-Berestein外,作者还包括ee Young Hwang, M.D., Lingegowda S. Mangala, Ph.D., co-first authors, and Yvonne G. Lin, M.D., William M. Merritt, M.D., Whitney A. Spannuth, M.D., Alpa M. Nick, M.D., Derek J. Fiterman, M.D., and Robert L. Coleman, M.D., all of M. D. Anderson's Department of Gynecologic Oncology; Jansina Y. Fok, also a co-first author, and Pablo E. Vivas-Mejia, Ph.D.,以上全来自M.D Anderson癌症中心实验治疗学院和病理学院。Hwang还是韩国东国大学医学院妇科妇产科的教授。

 

(生物通 张欢)

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