《Cell》：派对上的窃窃私语

　　

生物通报道：细胞中主要由钙离子担当整体的“交流大使”，比如说，钙的“冲击”可以启动神经细胞在大脑中传递思维，或者引起一个心脏细胞跳动。但是这些细胞和分子如何进行适当的感应，以及对细胞中钙量的变化如何作出回应一直以来都是相关领域科学家们的未解之谜。

现在来自约翰霍普金斯医学院生物医学工程与神经科学系的研究人员发现了钙感应蛋白可以度量存在于最近通道里钙的局部流量，以及在整个细胞中流经许多通道的整体钙流量，这提出了一种全新理论来说明全局选择性是如何出现的，并且从实验上证实了这一理论的正确性，并且研究人员利用一种新方法实现了对于钙离子振荡的毫秒级别控制。结果发现全局选择性产生于CaM结合于通道之后的快速钙离子释放。这一研究成果公布在《细胞》杂志上。

领导这一研究的是约翰霍普金斯医学院生物医学工程的David T. Yue教授，他表示，“这就像是在一个鸡尾酒派对上，人们最容易听得的是距离最近的人的声音，但是大家也能隐约听到在整个房间里其它自己感兴趣的话题的交谈内容”，“钙调蛋白就是在做这样相同的事：‘一只耳朵’感应到最近通道的钙流动，‘另一只耳朵’听到细胞中远处通道中钙量的变化。”

一般来说，钙调蛋白（calmodulin CaM）都位于每一个钙离子通道的附近，但是几年以前，科学家们发现钙调蛋白也能在局部钙和远处通过通道进入细胞的整体钙之间定位。

Yue解释道，钙调蛋白是由两个球状突起(ball-like lobes)组成，就像哑铃，有两个球形的末端，中间被一个长而富有弹性的螺旋结构相连，就是这两个哑铃状的突起执行着不同的钙感应作用：C-lobe利用一种“慢CaM”（slow CaM）机制来选择产生于自身通道的钙离子信号，这类似于放大镜，而N-lobe则利用一种“SQS”机制来选择来自较远距离通道的信号，这类似于双筒望远镜。

钙调蛋白与钙离子形成的复合物是构成钙离子感受器的重要原型，钙离子感受器与钙离子源密切相关。CaM的羧基端小叶能感应局域的钙离子大幅振荡，这是由于主通道的钙离子流引起的，而氨基端小叶则感应全局的较远距离源引起的钙离子小型改变。为了了解其内部机制，研究人员首先利用计算机进行了数学模拟，分析钙调蛋白不同的钙检测机制，结果发现钙调蛋白CaM的C-lobe可以在一段时间内留住钙，而N-lobe则很快就会让钙流走，这说明钙保留方面的差异可能就是CaM感应不同钙流量的机制。

Yue说，“一旦局部的钙离子碰到了C-lobe，就很难‘逃脱’，因此局部钙信号占主导地位”，而N-lobe则很快将钙放在，从而保持一种中空的状态，易于结合远处钙离子通道进入细胞的钙。

了解钙的语言对于研究细胞如何进行交流至关重要，Yue说，“而且对于了解神经疾病也很关键”，比如说，早期的抗精神病药物也许就是通过阻断钙行为来起作用的。“目前我们正在研究这些药物实际上是如何实现其功能的，我们也将把这些对于钙调蛋白的研究结果用于未来的药物分析，希望得到效果更好，副作用更少的药物。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cell, Vol 133, 1228-1240, 27 June 2008
Mechanism of Local and Global Ca2+ Sensing by Calmodulin in Complex with a Ca2+ Channel
[Abstract]

注：

1.钙调蛋白(calmodulin)

钙调蛋白是真核生物细胞中的胞质溶胶蛋白，由148个氨基酸组成单条多肽,相对分子质量为16.7kDa。钙调蛋白的外形似哑铃,有两个球形的末端,中间被一个长而富有弹性的螺旋结构相连,每个末端有两个Ca2+ 结构域,每个结构域可以结合一个Ca2+ , 这样,一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+ ,钙调蛋白与Ca2+ 结合后的构型相当稳定。在非刺激的细胞中钙调蛋白与Ca2+ 结合的亲和力很低；然而,如果由于刺激使细胞中Ca2+ 浓度升高时, Ca2+ 同钙调蛋白结合形成钙-钙调蛋白复合物(calcium-calmodulin complex),就会引起钙调蛋白构型的变化,增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。