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发现一类新microRNA控制血管发育
【字体: 大 中 小 】 时间:2008年08月13日 来源:生物通
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发现一类关键的microRNA调节因子,在人类血管系统、动静脉网络和毛细血管网络的建设上起关键的调节作用。关于这类调节因子的最新文章发表在最近一期的《Developmental Cell》上,这一调节因子的发现为多种疾病的治疗方案提供新的研究线索,比如说心脏疾病、癌症等等与血管系统有关的疾病。
新发现的microRNA为多种疾病提供靶位
格拉达斯心血管疾病研究所(Gladstone Institute of Cardiovascular Disease,GICD)和加州大学旧金山分校的科学家携手研究,发现一类关键的调节因子,在人类血管系统、动静脉网络和毛细血管网络的建设上起关键的调节作用。关于这类调节因子的最新文章发表在最近一期的《Developmental Cell》上,这一调节因子的发现为多种疾病的治疗方案提供新的研究线索,比如说心脏疾病、癌症等等与血管系统有关的疾病。
格拉达斯心血管疾病研究所的所长Deepak Srivastava(医学博士)发现一种microRNA(miR-126),一类小分子RNA与血管生成信号有紧密的联系。血管发生过程是血管生成的过程,血管生成是被严格调控的过程,也是科学家们研究的焦点。在胚胎发育过程中,多个基因调控着血管的生成,它们形成一个级联反应组,有如多米诺骨牌效应一样层层推进控制血管的形成。
Jason Fish博士(文章的lead author)说,在胚胎发育过程中活跃的基因在成人体内可再次复活,指导成人血管的生成。这一机制也许对心肌梗塞的治疗具有指导意义。
成年人体内基因重新指导生成血管可能与癌症有关,在癌症的发生过程中,血管在肿瘤周围生成给肿瘤的生长提供氧和养分。
Srivastava博士说,发现血管生成调控因子对血管系统疾病具有重要的意义,科学家们找到新的治疗靶位治疗心血管疾病。科学家们下一步的目标就是找到调控这类microRNA的方法,以便控制心血管疾病的病程,改变病变的情况。
科学家们研究血管内皮细胞形成血管的机制,血管内皮细胞是血管内层的细胞。一旦血管内皮细胞接受到来自机体的信号,内皮细胞就聚集在一起形成索状结构,逐渐形成血管内壁。对成人而言,血管生成信号如血管内皮生长因子(VEGF)在内皮细胞内被激活会刺激生成新血管。而个别的microRNA(细胞产生的一类特殊的调节因子)不通过调控血管内皮生长因子而调节血管的发生。
研究小组在这项研究中使用了三种模型。首先,他们在血管内皮细胞(从小鼠胚胎干细胞发育而成的血管内皮细胞)里寻找含量高的microRNA。他们发现,miR-126在血管内皮细胞里含量最丰富,且十分特异。接下来,他们在人类血管内皮细胞里研究miR-126的功能,结果发现这类microRNA在内皮细胞的发育。增殖、迁移和形成血管的过程中具有调节作用。最后,他们在斑马鱼活体模型里研究miR-126的功能。选用斑马鱼活体模型的理由有三:一是斑马鱼活体模型易于控制,易于检测microRNA的含量,并能观察microRNA含量变化引起的机体变化情况。二是在斑马鱼发育的早期,机体无需有血管系统就能存活,便于研究。三是斑马鱼机体身体呈透明状,便于观察。缺失miR-126的斑马鱼在早期的发育过程里不受影响,血管网络系统正常形成,但是血管形成后血管系统的功能不能正常执行,很快血管出现塌陷和内出血情况,这就证明miR-126具有维持血管正常形态和执行血管正常功能的作用。
研究者同时还发现,miR-126通过调节几个血管内皮生长因子信号通路影响血管生成的信号发生,这些血管内皮生长因子的信号通路对血管的形成具有重要的作用,并且对血管的维持也具有重要意义。miR-126抑制Sprouty-related蛋白和phosphoinositol-3激酶调节亚单位2 (以上两种都是血管内皮生长因子的负调节信号)。
研究者还通过增加Spred1(Sprouty-related)蛋白的调节信号和其他的VEGF抑制信号来降低miR-126的活性。结果发现,miR-126可抑制VEGF抑制因子促进血管生成。现代癌症治疗方案中有很多科学家将治疗靶位锁定在VEGF上,而调节miR-126的活性也能成为治疗血管相关疾病的新方法。
(生物通 张欢)
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