Science发表两篇干细胞重大成果

　　

生物通报道：干细胞在2007年无疑是万众瞩目的“巨星”——科学界的两大权威期刊 《自然》和《科学》分别将这项研究列为2007年十大重要发现之一，时代杂志甚至将这项实验结果列为2007年重大发现之首。世界上许多重要实验室都参与到了这项研究中，近期在《Science》杂志上公布了两项重要的干细胞研究成果。

第一篇论文来自斯坦福大学医学院，其霍德华休斯医学院的研究人员在果蝇的生活周期中发现成熟的，已分化的细胞可以自然回复成一种事实（de facto，拉丁语，指虽法律上站不住，但事实上却为人所承认）干细胞。

这项令人惊讶的研究成果与一般看法相悖：一般认为随着一个细胞分化后，形成新细胞类型或组织的能力会变弱。

Mark Krasnow实验室（laboratory of Mark Krasnow）生化组组长Molly Weaver博士表示，“这令人难以置信，因为这与我们预计的结果完全相反”，“我们曾经预期过会得到怎样的实验结果，但是这样的结果又是很明确的。”

在成人细胞中利用这种发育回溯法（developmental backtracking，生物通注）能帮助研究人员探索出治疗许多人类疾病的新方法。虽然近期的研究发现人类皮肤细胞能在实验室中，被诱导产生许多不同类型的细胞，但是这种转换需要利用病毒传递重组基因进入细胞。而一种称为“临时干细胞”（facultative stem cells）的干细胞替代物近期也被提出，但仍存在着许多争议。

文章的作者Krasnow表示，“过去许多人都认为细胞的特殊化，或者分化是一种终结状态——不会再回头或变回年轻态”，“但是现在，不仅我们观察到了这种自然发生的逆转，也获得了一个研究这一变化的非常适合的遗传系统。”

Weaver博士等人一开始并不是打算颠覆干细胞理论，他们针对果蝇这种遗传研究较清楚的模式生物展开研究，起初只是希望探究一下果蝇在从幼虫变成成虫的过程中，其呼吸系统是如何变化的。

与其它昆虫一样，果蝇并没有肺部，其血液也不能携带氧气传递给组织，这种昆虫是通过体内一种称为气孔（spiracle）的部位进行“呼吸”。这种气孔与另外一种复杂的管系统——气管（trachea）结合起来，能传递氧气和携带二氧化碳，果蝇中的气管是由决定动物长度的背侧干（dorsal trunk）分支出来的。

Weaver和Krasnow希望能了解在果蝇从蠕动到飞翔这个转变过程中，气管系统发生了怎样的变化。研究人员先对果蝇进行了遗传改造，使得气管中增殖的细胞能表达一个可见度高的绿色荧光蛋白，帮助研究人员通过观测这些表达出来的绿色追中细胞的位置和命运。

之后的事情就变得有趣了，虽然气管是从背侧干的任一一边分支出来，但是只有一边有成虫细胞，研究人员推测这些细胞会从背侧干转移进气管的两边，形成适合飞行的细胞类型。但是尽管研究人员进行了无数次的观测，也看不到任何绿色细胞在另一端出现。

之后研究人员进行了进一步的实验：在活体果蝇中的单个茎细胞（stalk cells）的变化证明已经成熟分化的前背侧干细胞（anterior dorsal branch stalk cells ）实际上重新进入了没有成虫细胞的气管的另一侧。因此研究人员认为这个简单的组织经历了两种类型的多能细胞的改造：一种是没有分化的成虫细胞能重新进入果蝇体内，另外一种是高度分化的细胞为了形成不同的细胞类型能逆转其发育过程。

Krasnow表示，“在一个果蝇组织中发现两种截然不同的祖细胞（progenitor cell）说明在哺乳动物中可能存在不只一种成人干细胞”，“也许生物在不同的情况下都利用静止的，未分化的细胞和已分化但能逆转的干细胞。”

在第二篇文章中，美国科学家从肌萎缩侧索硬化症患者身上提取皮肤细胞，成功改造成多能干细胞，并分化出运动神经元。这项研究成果意味着医学界向“以多能干细胞治病”的目标又前进了一步。

研究人员从来自2位罹患肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）这种神经退行性病变的老年病人的皮肤采样中制造出了iPS。而且，他们用这些iPS 细胞发展出了看来像是健康的运动神经元细胞。较早的研究显示，iPS 细胞就像是多能胚胎干细胞那样可以演变为多种类型的细胞，而这些iPS 可以从健康的捐赠者的细胞中产生。但是，这种技术是否也适用于来自罹患慢性疾病的老年人则仍然是一个悬而未决的问题。


John Dimos 及其同事开始对来自两位罹患遗传形式的ALS 病患的皮肤细胞进行实验，并通过加入四种基因将这些细胞转变回iPS 细胞，而这四种基因是研究人员先前用来将细胞程序进行重新设定使其演变为iPS 状态的基因。接着，研究人员将来自其中一名病患的iPS 细胞沉浸在多种信号分子中，设法使这些细胞成为看上去像是运动神经元的细胞，而运动神经元是在ALS 中遭损害的细胞。这一做法的终极希望是：用像这样的iPS 来制造在遗传上相匹配的健康细胞，并用其取代病变的细胞。但是，在将这种方法安全地用于人身上之前，仍然还有重大的障碍需要克服。与此同时，病患特异性的iPS 细胞将是研究ALS 样疾病发生机理的重要工具。在大多数的情况下，ALS是遗传与环境因子间复杂的相互作用的结果，这使得在细胞培养中来研究这种疾病变得非常困难。但是，来自有遗传变异（这些变异使得变异基因携带者容易罹患该种疾病）的病人的iPS 细胞则恰好携带着个体病人中与该疾病有关的“众多”的遗传信息。

原文摘要：

Published Online July 31, 2008
Science DOI: 10.1126/science.1158712
Dual Origin of Tissue-Specific Progenitor Cells in Drosophila Tracheal Remodeling
[Abstract]

Published Online July 31, 2008
Science DOI: 10.1126/science.1158799
Induced Pluripotent Stem Cells Generated from Patients with ALS Can Be Differentiated into Motor Neurons
[Abstract]